一种药物组合，所述组合包括(a)式(I)化合物或其药学上可接受盐；和(b)一种或多种，至少一种化合物，所述化合物靶向、减少或抑制Hsp90的内在ATP酶活性和/或经泛素蛋白酶体通路降解、靶向、减少或抑制Hsp90客户蛋白；所述组合在治疗或预防增殖性疾病中的应用；治疗增殖性疾病患者的方法；和治疗增殖性疾病患者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的所述组合。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
式⑴的化合物： 或其药学上可接受盐；其中123456789101112 A1和A4独立地是C或N; 2 各A2和A3是C，或当R6和R7成环时，A2和A3之一是N， 3 B和C独立地是任选取代的5-7元碳环、芳基、含有N、0或S的杂芳基或杂环； 4 Z1、Z2和Z3独立地是NRn,C= 0,CR-OR, (CR2)丨 2或=C-R12; 5 R1和R2独立地是卤素、OR12、NR(R12)、SR12,或任选取代的Q6烷基、C2 6烯基或C2 6 炔基；或R1和R2之一是H; 6 R3是（CR2)。2S02R12,（CR2)。2S02NRR12,（CR2)。2C0! 2R12,（CR2)。2C0NRR12或氰基； 7 R4、R6、R7和R10独立地是任选取代的ci6烷基、C2 6烯基或C2 6炔基；OR12、NR(R12)、 卤素、硝基、S02R12、（CR2)PR13或X;或R4、R7和R10独立地是H; 8 R、R5和R5'独立地是H或Q6烷基； 9 R8和R9独立地是q6烷基、C26烯基、C26炔基、卤素或X，或当R1和R2成环时，R8 和R9之一是H;且只要R8和R9之一是X; 10 或者，当R1和R2、或R6和R7、R7和R8、或R9和R1(]连接碳原子时，可以形成任选取代 的5-7元单环或稠合碳环、芳基、或包含N、0和/或S的杂芳基或杂环；或当连接N时，R7、 R8、R9和R10缺失； 11 R11 是H、q6烷基、C26烯基、（CRjpCOi2R、（CR2)p0R、（CR2)pR13、（CR2)pNRR12、（CR2) pC0NRR12或（CRjpSOi2R12; 12 R12和R13独立地是任选取代的3-7元饱和或部分不饱和碳环，或包含N、0和/或 S的5-7元杂环；芳基或杂芳基；或R1是H、C i 6烷基； X是（CR2)qY、氰基、COi2R1、C0NR(R1)、C0NR(CR2)pNR(R1)、C0NR(CR2)p0R1、 CONR(CR2)PSR1、CONR(CR2)PS(0)丄 2R1或（CR2)丄6NR(CR2)P0R1; Y是任选取代的3-12元碳环，5-12元芳基，或5-12元杂芳基或杂环，所述杂芳基 或杂环包含N、0和/或S且经所述杂芳基或杂环的碳原子连接A 2或A3或者两者，此时（CR 2) J中的q是0 ;和 n、p和q独立地是0-4; 最初描述于 W0 2008/073687 A1。 此外，热激蛋白90(Hsp90)被认为是抗癌革巴标。Hsp90是高丰度和必需蛋白，其担 当分子伴侣以确保客户蛋白的构象稳定性、形状和功能。Hsp90伴侣家族由4个成员组成： 位于胞液的Hsp90 a和Hsp90 0，内质网中的GRP94和线粒体中的TRAP1。Hsp90是构成约 1% -2%总蛋白的丰富细胞伴侣。 在应激蛋白中，Hsp90是独特的，因为它对于大部分多肽的生物起源是不必要的。 Hsp90与称为"客户蛋白"的原癌蛋白形成复合物，所述蛋白是在生长控制、细胞生存和组织 发育中起关键作用的构象不稳定信号转导子。这种结合防止这些客户蛋白降解。Hsp90客 户蛋白的子集，如Raf、AKT、磷酸AKT、⑶K4和包括ErbB2在内的EGFR家族，是参与细胞生 长、分化和凋亡中起重要作用的致癌信号分子，细胞生长、分化和凋亡是癌细胞中所有重要 的过程。抑制Hsp90的内在ATP酶活性破坏Hsp90-客户蛋白相互作用，导致其经泛素蛋白 酶体通路降解。 Hsp90伴侣在其N末端结构域具有保守的ATP结合位点，属于小ATP酶亚家族，称 为DNA旋转酶、Hsp90、组氨酸激酶和MutL(GHKL)亚家族。Hsp90的陪伴（折叠）活性取决 于其ATP酶活性，所述活性就分离酶而言较弱。然而，在与称为共伴侣分子的蛋白相联后， 显示Hsp90的ATP酶活性得到提高。因此，Hsp90蛋白在体内充当大的机能蛋白复合物亚 基。Hsp90对真核细胞生存至关重要且在许多肿瘤中过表达。 尽管就增殖性疾病患者而言有许多治疗选择，仍需要有效且安全的治疗剂并需要 其优先用于组合治疗。意外发现W02008/073687描述的式（I)化合物与Hsp90抑制剂联合 弓丨起强的抗增殖活性以及体内抗肿瘤反应。Hsp90抑制的额外益处可能由其对PI3K/Akt/ mTOR通路内其它信号组分（如对AKT和pAKT)的作用以及其对许多客户蛋白的广泛作用而 引起。
技术实现思路
本专利技术涉及包括以下的药物组合：(a)式（I)的化合物， 或其药学上可接受盐；其中 A1和A 4独立地是C或N ; 各A2和A 3是C，或当R 6和R 7成环时，A 2和A 3之一是N， B和C独立地是任选取代的5-7元碳环、芳基、含有N、0或S的杂芳基或杂环，； Z1、Z2和 Z 3独立地是 NR n, C = 0, CR-OR, (CR2)丨 2或=C-R 12; R1和R2独立地是卤素、OR 12、NR(R12)、SR12,或任选取代的Q 6烷基、C 2 6烯基或C 2 6 炔基；或R1和R2之一是H; R3是（CR 2)。2S02R12,（CR2)。 2S02NRR12,（CR2)。fOi 2R12,（CR2)。2C0NRR12或氰基； R4、R6、R7和R 10独立地是任选取代的C : 6烷基、C 2 6烯基或C 2 6炔基；OR 12、NR(R12)、 卤素、硝基、S02R12、（CR 2)PR13或X ;或R 4、R7和R 10独立地是H ; R、R5和R5'独立地是H或Q 6烷基； Rs和R9独立地是C : 6烷基、C 2 6烯基、C 2 6炔基、卤素或X，或当R 1和R2成环时，R8 和R9之一是H ;且只要R8和R9之一是X ; 或者，当R1和R2、或R6和R 7、R7和R8、或R9和R 1(]连接碳原子时，能形成任选取代的 5-7元单环或稠合碳环、芳基、或包含N、0和/或S的杂芳基或杂环；或当连接N时，R 7、R8、 R9和R 10缺失； R11 是 H、q 6烷基、C26烯基、（CRjpCOi 2R、（CR2)p0R、（CR2)pR13、（CR2)pNRR12、（CR2) pC0NRR12或（CRjpSOi 2R12; R12和R 13独立地是任选取代的3-7元饱和或部分不饱和碳环，或包含N、0和/或 S的5-7元杂环；芳基或杂芳基；或R 12是H、C i 6烷基； X 是（CR2)qY、氰基、2R12、C0NR(R 12)、C0NR(CR2)pNR(R12)、C0NR(CR2)p0R12、 C0NR (CR2) PSR12、C0NR (CR2) PS (0)丄 2R12或（CR 2)丄 6NR (CR2) P0R12; Y是任选取代的3-12元碳环，5-12元芳基，或5-12元杂芳基或杂环，所述杂芳基 或杂环包含N、0和/或S且经所述杂芳基或杂环的碳原子连接A 2或A3或者两者，此时（CR 2) J中的q是0 ;和 (b)至少一种化合物，所述化合物靶向、减少或抑制Hsp90的内在ATP酶活性和/ 或经泛素蛋白酶体通路降解、靶向、减少或抑制Hsp90客户蛋白。这类化合物称为"热激蛋 白90抑制剂"或"本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药物组合，所述组合包括：(a)具有式(I)的化合物：或其药学上可接受盐；其中A1和A4独立地是C或N；各A2和A3是C，或当R6和R7成环时，A2和A3之一是N，B和C独立地是任选取代的5‑7元碳环、芳基、含有N、O或S的杂芳基或杂环；Z1、Z2和Z3独立地是NR11,C＝O,CR‑OR,(CR2)1‑2或＝C‑R12；R1和R2独立地是卤素、OR12、NR(R12)、SR12，或任选取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基；或R1和R2之一是H；R3是(CR2)0‑2SO2R12,(CR2)0‑2SO2NRR12,(CR2)0‑2CO1‑2R12,(CR2)0‑2CONRR12或氰基；R4、R6、R7和R10独立地是任选取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基；OR12、NR(R12)、卤素、硝基、SO2R12、(CR2)pR13或X；或R4、R7和R10独立地是H；R、R5和R5’独立地是H或C1‑6烷基；R8和R9独立地是C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素或X，或当R1和R2成环时，R8和R9之一是H；且只要R8和R9之一是X；或者，当R1和R2、或R6和R7、R7和R8、或R9和R10连接碳原子时，能形成任选取代的5‑7元单环或稠合碳环、芳基、或包含N、O和/或S的杂芳基或杂环；或当连接N时，R7、R8、R9和R10缺失；R11是H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、(CR2)pCO1‑2R、(CR2)pOR、(CR2)pR13、(CR2)pNRR12、(CR2)pCONRR12或(CR2)pSO1‑2R12；R12和R13独立地是任选取代的3‑7元饱和或部分不饱和碳环，或包含N、O和/或S的5‑7元杂环；芳基或杂芳基；或R12是H、C1‑6烷基；X是(CR2)qY、氰基、CO1‑2R12、CONR(R12)、CONR(CR2)pNR(R12)、CONR(CR2)pOR12、CONR(CR2)pSR12、CONR(CR2)pS(O)1‑2R12或(CR2)1‑6NR(CR2)pOR12；Y是任选取代的3‑12元碳环，5‑12元芳基，或5‑12元杂芳基或杂环，所述杂芳基或杂环包含N、O和/或S且经所述杂芳基或杂环的碳原子连接A2或A3或者两者，此时(CR2)qY中的q是0；和n、p和q独立地是0‑4；和(b)至少一种Hsp90抑制剂或其药学上可接受盐。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：Q·盛，HQ·王，李昉，J·梁，Z·A·曹，J·莫那汉，R·弗塞思，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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