本发明专利技术涉及一种水飞蓟宾或其盐的新用途，特别涉及水飞蓟宾或其盐在制备增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的药物中的应用；水飞蓟宾能够显著降低耐药细胞的侵袭性：使ALK-TKI耐药株H2228-CR发生侵袭的细胞数平均值从238至86个；此外，水飞蓟宾联合克唑替尼可显著减弱移植瘤的生长；表明水飞蓟宾可显著增强克唑替尼的疗效。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药用途领域，特别涉及水飞蓟宾或其盐在制备增强ALK-TKI疗效、 延缓其耐药的药物中的应用。
技术介绍
肺癌是目前人类因癌症死亡的主要原因，近年来其发病率和死亡率不断上升。非 小细胞肺癌（Non SmaLL CeLL Lung Cancer，NSCLC)占到了所有肺癌病例的80%-85%。 目前NSCLC的个体化治疗备受关注。研究表明，棘皮动物微管相关蛋白4/间变淋巴瘤激酶 (echinoderm microtubule-associated protein-like 4/anaplastic lymphoma kinase， EML4/ALK)在NSCLC的发生发展过程中起着非常重要的作用，EML4/ALK融合基因阳性的患 者占所有NSCLC患者的3 % -7 %。对于EML4/ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者，2013 年上市的肺癌分子革E向药物间变淋巴瘤激酶/酪氨酸激酶抑制剂（anaplastic lymphoma kinase/tyrosine kinase inhibitor, ALK-TKI)即克唑替尼，展现出了显著的治疗效果，一 线治疗与化疗相比PFS从7个月提高到10个月，它可以显著延长该类患者的生存期，使部 分晚期NSCLC患者的治疗获得了新的希望。AKK-TKI为代表的靶向药物对NSCLC患者的客 观有效率达60%，无进展生存达8-10月，总生存显著延长。尽管EML4/ALK融合基因阳性的 患者获益显著，但是这些患者往往在1-2年内出现对AKK-TKI的耐药，使得AKK-TKI的疗效 降低。目前临床上尚未出现有效的，能够增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的药物。因此，发 现有效的增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的药物具有非常重要的科学意义和临床价值。 水飞蓟宾（siLybin)是从植物水飞蓟（SiLybumMarianimL. S. L)果实中提取的有 效成分，临床上主要用于治疗急慢性肝炎、肝硬变、脂肪肝、酒精引起的肝损伤、代谢中毒性 肝损伤、胆结石和脾脏病等。今年来公开了一些水飞蓟宾的新用途，例如CN101961329公开 了水飞蓟宾在制备抗雄性激素药物中的用途。CN1666739公开了水飞蓟宾或其盐在制备治 疗冠心病或用于增强治疗冠心病药物疗效中的应用。CN102727484公开了水飞蓟宾在制备 预防或治疗老年痴呆药物中的用途；等。然而，目前尚未发现有文献报道水飞蓟宾或其盐在 制备增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的药物中的应用。
技术实现思路
本专利技术提供一种水飞蓟宾或其盐的新用途，即水飞蓟宾或其盐在制备增强 ALK-TKI疗效、延缓其耐药的药物中的应用。 现有技术中公开了水飞蓟宾或其盐可制备治疗肝炎、肺炎、肺部肿瘤的药物中的 应用。但是从未有文献记载，水飞蓟宾或其盐可用于增强其ALK-TKI疗效、延缓ALK-TKI耐 药的报道。本专利技术经过实验得出水飞蓟宾或其盐能够显著增强ALK-TKI的疗效，并且能够 延缓ALK-TKI的耐药；水飞蓟宾还能够显著降低耐药细胞的侵袭性：使耐药株H2228-CR发 生侵袭的细胞数平均值从238至86个；此外，水飞蓟宾联合克唑替尼可显著减弱移植瘤的 生长；表明水飞蓟宾可显著增强克唑替尼的疗效。 本专利技术所述的ALK-TKI优选克唑替尼或色瑞替尼，进一步优选ALK-TKI为克唑替 尼。 克唑替尼对非小细胞肺癌的治疗有效率可达到60%，但是在服用克唑替尼1-2年 后，也会出现耐药性使得克唑替尼的疗效降低。但是目前还未发现有任何药物可克服克唑 替尼的耐药性，本专利技术经过大量的实验得出，水飞蓟宾或其盐可有效地逆转克唑替尼的耐 药性，从而使得克唑替尼的疗效增强。 进一步改进的方案中，水飞蓟宾的盐优选水飞蓟宾葡甲胺、水飞蓟宾精氨酸或水 飞蓟宾组氨酸。更进一步的优选，所述盐选自水飞蓟宾葡甲胺。 进一步的改进，所述水飞蓟宾或其盐的使用剂量为70-700mg/日。 优选地，所述水飞蓟宾或其盐的使用剂量为300mg/日。 本专利技术另一方面，提供了水飞蓟宾或其盐的制剂在制备增强ALK-TKI疗效、延缓 其耐药的药物中的应用。所述制剂优选为缓释制剂，进一步优选为缓释片。 本专利技术另一方面提供一种增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的缓释片，该缓释片包 括重量份数为5-15份的水飞蓟宾或其盐和重量份数为20-50份的辅料。 以上缓释片中，辅料包括辛基酚聚氧乙烯醚、海藻酸丙二醇酯、微晶纤维素、辛基 十二烷醇和羧甲基纤维素钠；所述辛基酚聚氧乙烯醚、海藻酸丙二醇酯和微晶纤维素与水 飞蓟宾或其盐形成微囊；所述缓释片各成分的重量份数为： 水飞蓟宾或其盐 10 辛基酸聚氧Zi錄_機 IQ 海藻酸丙二醇酯 12.5 微晶纤维素 2.5 羊基十二焼醇 3 羧甲基纤维素钠 6. 本专利技术通过将水飞蓟宾或其盐制成微囊后延缓了水飞蓟宾的释放，使其释放能够 持续24h ;该缓释片在1、2、6、12和24小时的累积溶出百分率分别达到33-35%、68-70%、 80-82%、87-89 %和90%以上；并且通过与辛基酚聚氧乙烯醚、海藻酸丙二醇酯和微晶纤 维素制成微囊后，提高了水飞蓟宾的水溶性，促进了水飞蓟宾的吸收；同时还提高了缓释片 的稳定性，将缓释片置于温度为40±2°C和相对湿度75±5%的条件下放置6个月，缓释片 内水飞蓟宾或其盐的含量、缓释片的形状及崩解时限均未发生变化；置于25±2°C和相对 湿度60±10%的条件下放置36个月缓释片内水飞蓟宾或其盐的含量、缓释片的形状及崩 解时限均未发生变化。加入的辛基十二烷醇不但起到了粘合剂的作用还起到了润滑剂的作 用。 本专利技术另一方面提供了缓释片的制备方法，该方法包括如下步骤：a.将水飞蓟宾 或其盐加入辛基酚聚氧乙烯醚和海藻酸丙二醇酯中，研磨至均匀，制得水飞蓟宾或其盐研 磨物；将微晶纤维素按体积比为1:3加入水中，制得水溶液；将水飞蓟宾或其盐研磨物和水 溶液混合均匀，于高速剪切乳化，制得水飞蓟宾或其盐初乳；将水飞蓟宾或其盐初乳置于高 压匀质机中乳化，制得水飞蓟宾或其盐乳液；将水飞蓟宾或其盐乳液喷雾干燥，制得粒径范 围为15-25 μπι的水飞蓟宾或其盐微囊；b.将水飞蓟宾或其盐微囊与羧甲基纤维素钠混合 均匀，制得混合粉；c.将3/4的辛基十二烷醇溶于无水乙醇中，加入混合粉，混合均匀，制软 材； d.将软材过20目筛，制湿颗粒，将湿颗粒喷雾干燥，进行整粒，与剩余的辛基十二 烷醇混合均匀，压片，制得。 本专利技术另一方面还提供了所述缓释片在制备增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的药 物中的应用。 本专利技术的有益效果在于，获得了水飞蓟宾或其盐的新用途，用于增强ALK-TKI疗 效、延缓ALK-TKI耐药；从而增强非小细胞肺癌患者对ALK-TKI的敏感性，克服ALK-TKI容 易耐药的缺点，提高ALK-TKI的疗效；进而提高ALK-TKI的客观有效率达60% ;此外，通过 试验得出，水飞蓟宾只能增强克唑替尼等ALK-TKI对非小细胞肺癌的治疗效果，不能增强 其他类型的抑制剂例如索拉菲尼、厄洛替尼等对非小细胞肺癌的治疗效果；并且只会延缓 克唑替尼等ALK-TKI的耐药性，不会延缓其他类型的非小细胞肺癌抑制剂的耐药。【附图说明】 本文档来自技高网...
【技术保护点】
水飞蓟宾或其盐在制备增强ALK‑TKI疗效、延缓其耐药的药物中的应用。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：何勇，李力，
申请(专利权)人：中国人民解放军第三军医大学第三附属医院，
类型：发明
国别省市：重庆;85
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