增强ALK‑TKI疗效、延缓其耐药的复合物及其制剂制造技术

本发明专利技术提供一种水飞蓟宾或其盐和ALK‑TKI的复合物及其用途，该复合物可用于增强ALK‑TKI疗效、延缓其耐药，有效地提高了ALK‑TKI的治疗效果。

【技术实现步骤摘要】
增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的复合物及其制剂
本专利技术属于医药用途领域，特别涉及增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的复合物及其制剂。
技术介绍
肺癌是目前人类因癌症死亡的主要原因，近年来其发病率和死亡率不断上升。非小细胞肺癌(NonSmaLLCeLLLungCancer，NSCLC)占到了所有肺癌病例的80％-85％。目前NSCLC的个体化治疗备受关注。研究表明，棘皮动物微管相关蛋白4/间变淋巴瘤激酶(echinodermmicrotubule-associatedprotein-like4/anaplasticlymphomakinase，EML4/ALK)在NSCLC的发生发展过程中起着非常重要的作用,EML4/ALK融合基因阳性的患者占所有NSCLC患者的3％-7％。对于EML4/ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者，2013年上市的肺癌分子靶向药物间变淋巴瘤激酶/酪氨酸激酶抑制剂(anaplasticlymphomakinase/tyrosinekinaseinhibitor,ALK-TKI)即克唑替尼，展现出了显著的治疗效果，一线治疗与化疗相比PFS从7个月提高到10个月，它可以显著延长该类患者的生存期，使部分晚期NSCLC患者的治疗获得了新的希望。AKK-TKI为代表的靶向药物对NSCLC患者的客观有效率达60％，无进展生存达8-10月，总生存显著延长。尽管EML4/ALK融合基因阳性的患者获益显著，但是这些患者往往在1-2年内出现对AKK-TKI的耐药，使得AKK-TKI的疗效降低。目前临床上尚未出现有效的，能够增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的药物。因此，发现有效的增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的药物具有非常重要的科学意义和临床价值。水飞蓟宾(siLybin)是从植物水飞蓟(SiLybumMarianimL.S.L)果实中提取的有效成分，临床上主要用于治疗急慢性肝炎、肝硬变、脂肪肝、酒精引起的肝损伤、代谢中毒性肝损伤、胆结石和脾脏病等。现有技术对水飞蓟宾有许多研究，包括其用于治疗肺癌等用途的报道，但是对于其复合物的研究却较少；CN103933039公开了一种水飞蓟宾和索拉菲尼的药物组合物，其用于治疗原发性肝癌、肺癌和乳腺癌。但是现有技术还未见有关于水飞蓟宾或其盐与克唑替尼等ALK-TKI的复合物及其用于备增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的报道。
技术实现思路
本专利技术提供了一种增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的复合物及其制剂。本专利技术提供一种增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的复合物，该复合物包括重量份数为12.5-50份的ALK-TKI和重量份数为7-70份的水飞蓟宾或其盐。本专利技术所述的ALK-TKI优选克唑替尼或色瑞替尼，进一步优选ALK-TKI为克唑替尼。克唑替尼对非小细胞肺癌的治疗有效率可达到60％，但是在服用克唑替尼1-2年后，也会出现耐药性使得克唑替尼的疗效降低。但是目前还未发现有任何药物可克服克唑替尼的耐药性，本专利技术经过大量的实验得出，水飞蓟宾或其盐与克唑替尼组成复合物后，可有效地逆转克唑替尼的耐药性，从而使得克唑替尼的疗效增强。进一步改进的方案中，水飞蓟宾的盐优选水飞蓟宾葡甲胺、水飞蓟宾精氨酸或水飞蓟宾组氨酸。更进一步的优选，所述盐选自水飞蓟宾葡甲胺。本专利技术所述的复合物中，克唑替尼的重量份数为17份，水飞蓟宾的重量份数为35份。当克唑替尼和水飞蓟宾的重量份数比为17:35时，对克唑替尼的增强效果最好，并且延缓其耐药的效果也最优。本专利技术另一方面提供了由复合物和辅料制成的口服制剂，优选为片剂。该片剂为由片芯和包裹片芯的速释层组成的双层片剂，所述片芯为由水飞蓟宾或其盐与赋形剂制成的微囊；所述速释层由ALK-TKI和辅料制成。上述片剂中，赋形剂选自胆甾醇棕榈酸酯、丙烯乙二醇、硬脂酸乳酸钠；辅料选自单硬脂酸钙、麦芽糊精、单葵酰基丙三醇和微粉硅胶；该双层片剂各成分的重量份数为：片芯：本专利技术通过将复合物制成双层片剂之后，使该片剂进入体内后，克唑替尼等ALK-TKI先发挥作用，之后，水飞蓟宾或其盐慢慢发挥作用，两者起到治疗非小细胞肺癌的作用，同时还能够增强ALK-TKI的疗效，延缓其耐药。将克唑替尼与单硬脂酸钙和麦芽糊精混合后，可提高克唑替尼的溶解性，进而提高其生物利用度；同时将水飞蓟宾或其盐与胆甾醇棕榈酸酯、丙烯乙二醇、硬脂酸乳酸钠制成微囊后，可慢慢发挥疗效，使片芯在1、2、6、12和24小时的累积溶出百分率分别达到30-32％、65-67％、80-82％、85-88％和90％以上，使该双层片具有释药平稳、缓慢释药的效果，并且能够达到24h释药得目的。并且制成微囊后还可提高是水飞蓟宾的水溶性及稳定性。本专利技术另一方面提供了该复合物在制备增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的药物中的应用。此外，还提供了片剂在制备增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的药物中的应用。本专利技术另一方面提供了缓释片的制备方法，该方法包括如下步骤：a.将水飞蓟宾或其盐加入胆甾醇棕榈酸酯和丙烯乙二醇中，研磨至均匀，制得水飞蓟宾或其盐研磨物；将硬脂酸乳酸钠按体积比为1:3加入水中，制得水溶液；将水飞蓟宾或其盐研磨物和水溶液混合均匀，于高速剪切乳化，制得水飞蓟宾或其盐初乳；将水飞蓟宾或其盐初乳置于高压匀质机中乳化，制得水飞蓟宾或其盐乳液；将水飞蓟宾或其盐乳液喷雾干燥，制得粒径范围为15-25μm的水飞蓟宾或其盐微囊，即为片芯；b.将克唑替尼与单硬脂酸钙和麦芽糊精混合均匀，制得混合粉；c.将单葵酰基丙三醇溶于无水乙醇中，加入混合粉，混合均匀，制软材；d.将软材均匀涂覆到片芯上，制湿颗粒，将湿颗粒喷雾干燥，进行整粒，与微粉硅胶混合均匀，压片，制得。本专利技术另一方面还提供了所述缓释片在制备增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的药物中的应用。本专利技术的有益效果在于，本专利技术提供一种水飞蓟宾或其盐和ALK-TKI的复合物及其用途，该复合物可用于增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药，有效地提高了ALK-TKI的治疗效果此外，通过试验得出，水飞蓟宾与克唑替尼等ALK-TKI的复合物对非小细胞肺癌的治疗效果明显优于克唑替尼的疗效；而水飞蓟宾与其他类型的抑制剂如索拉菲尼、厄洛替尼等对非小细胞肺癌的治疗效果与单个抑制剂相比，并没有很大的提高；并且水飞蓟宾只会延缓克唑替尼等ALK-TKI的耐药性，不会延缓其他类型的非小细胞肺癌抑制剂的耐药。附图说明图1为EGFR-TKI敏感株H1650、EGFR-TKI耐药株H1650-M3对厄洛替尼的敏感性实验结果；图2为ALK-TKI敏感株H2228对克唑替尼的敏感性实验结果；图3为ALK-TKI耐药株H2228-CR对克唑替尼的敏感性实验结果；图4为EGFR-TKI敏感株PC-9、EGFR-TKI耐药株PC-9GR对索拉菲尼的敏感性实验结果；图5为ALK-TKI耐药株H2228-CR发生侵袭的侵袭性实验结果；图6为EGFR-TKI耐药株H1650-M3发生侵袭的侵袭性实验结果；图7为EGFR-TKI耐药株PC-9GR发生侵袭的侵袭性实验结果；图8为体内实验的各组裸鼠肿瘤变化情况示意图；图9肿瘤生长曲线图。具体实施方式实施例1一种增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的复合物：该复合物包括重量份数为1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种增强ALK‑TKI疗效、延缓其耐药的复合物，其特征在于，所述复合物包括重量份数为12.5‑50份的ALK‑TKI和重量份数为7‑70份的水飞蓟宾或其盐。

【技术特征摘要】
1.一种增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的复合物，其特征在于，所述复合物包括重量份数为12.5-50份的ALK-TKI和重量份数为7-70份的水飞蓟宾或其盐，所述ALK-TKI为克唑替尼。2.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述盐为水飞蓟宾葡甲胺、水飞蓟宾精氨酸或水飞蓟宾组氨酸。3.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述克唑替尼的重量份数为17份，所述水飞蓟宾的重量份数为35份。4....

【专利技术属性】
技术研发人员：何勇，李力，
申请(专利权)人：中国人民解放军第三军医大学第三附属医院，
类型：发明
国别省市：重庆;85