使用环磷酰胺治疗神经性自身免疫疾病制造技术

本发明专利技术描述了一种治疗神经性自身免疫疾病的方法，该治疗方法包括施用免疫清除剂以清除染病个体中大部分或基本上全部未成熟的和成熟的免疫系统成分。这个步骤之后，对个体施用药剂以重建被清除的免疫系统。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用环磷酰胺治疗神经性自身免疫疾病交叉引用本申请要求2008年7月25日提交的美国临时申请第61/083，607号、2008年3月 17日提交的美国临时申请第61/037，059号以及2007年10月1日提交的美国临时申请第 60/997，074号的权益，通过引用将这些申请分别整体并入本文。
技术介绍
自身免疫疾病是一种以免疫系统无法识别自身为特征的疾病。神经性自身免疫疾 病的例子包括，但不限于，多发性硬化症、Guillain-Barre综合征、Lambert-Eaton肌无力 综合征、重症肌无力、横贯性脊髓炎、系统性红斑狼疮(SLE或狼疮)、急性播散性脑脊髓炎、 自身免疫性内耳疾病、发作性睡病、神经性肌强直和精神分裂症。多发性硬化症是一种以神 经元脱髓鞘和轴突的损伤以及神经胶质增生为特征的自身免疫疾病。多发性硬化症影响约 2 到 150 人 /100，000 人。
技术实现思路
在某些实施方案中，治疗方法包括对患有神经性自身免疫疾病的个体施用起免疫 清除剂(immimoablative agent)作用的药剂。在某些实施方案中，免疫清除剂是化疗剂、 生物制剂或放射性制剂。在某些实施方案中，化疗剂是细胞生长抑制剂、烷化剂、抗代谢药 和细胞毒性抗生素。在某些实施方案中，烷化剂是確唑碱(oxazophorine)。在某些实施方 案中，礎唑碱是环磷酰胺。在某些实施方案中，生物制剂是消耗T细胞的抗体。在某些实施 方案中，消耗T细胞的抗体是抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、抗IL-2受体抗 体、抗⑶-3受体抗体(如0KT3)或其组合。在进一步的实施方案中，在个体接受了治疗有效量的免疫清除剂后，对个体施用 治疗有效量的至少一种免疫系统重建剂(reconstituting agent)以重建个体被清除的免 疫系统。在某些实施方案中，这种免疫系统重建剂是集落刺激因子、造血干细胞或其组合。 在某些实施方案中，集落刺激因子是粒细胞_巨噬细胞CSF (GM-CSF)、粒细胞CSF (G-CSF)和 巨噬细胞CSF (M-CSF)或其组合。在某些实施方案中，在个体接受了(a)治疗有效量的免疫清除剂；和(b)治疗有效 量的至少一种免疫系统重建剂之后，对个体施用治疗有效量的至少一种免疫调节剂。在某 些实施方案中，免疫调节剂是醋酸格拉默、5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷(AICAR)、干扰 素(如IFN β-Ia和IFNP-Ib)或其组合。本文在某些实施方案中公开了一种治疗神经性自身免疫疾病的方法，所述方法包 括向CD4+T细胞中醛脱氢酶水平低于预设的临界值的有此需要的个体施用(a)约10到 约70mg/kg/日的环磷酰胺；(b)约1到约10 μ g/kg/日的粒细胞集落刺激因子；以及(c) 约IOmg/日到约80mg/日的醋酸格拉默。在某些实施方案中，该方法进一步包括确定个体 CD4+T细胞中的醛脱氢酶水平。在某些实施方案中，该方法进一步包括监测个体CD4+T细 胞中的醛脱氢酶水平。在某些实施方案中，向个体施用至少约50mg/kg/日的环磷酰胺。在某些实施方案中，向个体施用至少约5 μ g/kg/日的粒细胞集落刺激因子。在某些实施方案 中，向个体施用至少约40mg/日的醋酸格拉默。在某些实施方案中，该方法进一步包括使用 包括第一筛查、第二筛查和环磷酰胺限制分配的方法来控制该疗法的使用。在某些实施方 案中，第一筛查包括(a)确定个体是否符合治疗标准；(b)如果个体是女性，检测个体怀孕 情况并为个体提供怀孕咨询；(c)确定与个体CD4+T细胞相关的醛脱氢酶水平；和(d)为个 体匹配红细胞和血小板供应源。在某些实施方案中，第二筛查包括在个体是女性的情况下， 监测其怀孕情况；和/或监测不良事件。在某些实施方案中，不良事件是中毒(toxicity)。 在某些实施方案中，如果个体怀孕，和/或经历不良事件，则停止对其的治疗。在某些实施 方案中，环磷酰胺的限制分配包括(a)为每个个体分配一个识别号码；(b)使每个识别号 码关联一个环磷酰胺容器；和(c)对个体施用来自环磷酰胺容器的环磷酰胺，该个体的识 别号码对应于与所述容器关联的识别号码。在某些实施方案中，环磷酰胺至少连续施用约 4天。在某些实施方案中，在施用环磷酰胺完成后5到7天内开始施用粒细胞集落刺激因 子。在某些实施方案中，对个体施用粒细胞集落刺激因子直至个体绝对嗜中性粒细胞计数 连续两天超过约1. OX IO9个细胞/L。在某些实施方案中，在施用环磷酰胺完成后28到35 天内开始施用醋酸格拉默。在某些实施方案中，醋酸格拉默的剂量至少约40mg/日。在某 些实施方案中，在开始施用醋酸格拉默2. 5到4个月内，醋酸格拉默的剂量被减至约20mg/ 日。在某些实施方案中，神经性自身免疫疾病是多发性硬化症、Guillain-Barre综合征、 Lambert-Eaton肌无力综合征、重症肌无力、横贯性脊髓炎、系统性红斑狼疮(SLE或狼疮)、 急性播散性脑脊髓炎、自身免疫性内耳疾病、发作性睡病、神经性肌强直、精神分裂症或其 组合。在某些实施方案中，神经性自身免疫疾病是多发性硬化症。在某些实施方案中，多发 性硬化症已复发。在某些实施方案中，多发性硬化症在缓解。在某些实施方案中，环磷酰胺 从重构的冻干环磷酰胺制得。在某些实施方案中，环磷酰胺通过静脉内施用。在某些实施 方案中，该方法进一步包括对个体施用多至约5mg/kg/日的抗胸腺细胞球蛋白。 本专利技术某些实施方案公开了一种治疗神经性自身免疫疾病的方法，所述方法包 括向CD4+T细胞中醛脱氢酶水平低于预设临界值的有此需要的个体施用(a)约10到约 70mg/kg/日的环磷酰胺；(b)多至约5mg/kg/日的抗胸腺细胞球蛋白；(c)约1到约10 μ g/ kg/日的粒细胞集落刺激因子。在某些实施方案中，该方法进一步包括确定个体⑶4+T细胞 中醛脱氢酶水平。在某些实施方案中，该方法进一步包括监测个体CD4+T细胞中醛脱氢酶 水平。在某些实施方案中，向个体施用至少约50mg/kg/日的环磷酰胺。在某些实施方案中， 向个体施用至少约5 μ g/kg/日的粒细胞集落刺激因子。在某些实施方案中，向个体施用至 少约2.5yg/kg/日的抗胸腺细胞球蛋白。在某些实施方案中，该方法进一步包括使用包括 第一筛查、第二筛查和环磷酰胺限制分配的方法来控制该疗法的使用。在某些实施方案中， 第一筛查包括(a)确定个体是否符合治疗标准；(b)如果个体是女性，检测个体怀孕情况 并为个体提供怀孕咨询；(c)确定与个体CD4+T细胞相关的醛脱氢酶水平；和(d)为个体匹 配红细胞和血小板供应源。在某些实施方案中，第二筛查包括在个体是女性的情况下，监测 其怀孕情况；和/或监测不良事件。在某些实施方案中，不良事件是中毒。在某些实施方案 中，如果个体怀孕，和/或经历不良事件，则停止对其的治疗。在某些实施方案中，环磷酰胺 的限制分配包括(a)为每个个体分配一个识别号码；(b)每个识别号码关联一个环磷酰胺 容器；和(c)对个体施用来自环磷酰胺容器的环磷酰胺，该个体的识别号码对应于与所述容器关联的识别号码。在某些实施方案中，环磷酰胺至少连续施用约4天。在某些实施方案 中，抗胸腺细胞球蛋白本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗神经性自身免疫疾病的方法，包括向ＣＤ４＋Ｔ细胞中醛脱氢酶水平低于预设的临界值的有此需要的个体施用：（ａ）约１０到约７０ｍｇ／ｋｇ／日的环磷酰胺；（ｂ）约１到约１０μｇ／ｋｇ／日的粒细胞集落刺激因子；和（ｃ）约１０ｍｇ／日到约８０ｍｇ／日的醋酸格拉默。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-10-1 60/997,074;US 2008-3-17 61/037,059;US一种治疗神经性自身免疫疾病的方法，包括向CD4+T细胞中醛脱氢酶水平低于预设的临界值的有此需要的个体施用(a)约10到约70mg/kg/日的环磷酰胺；(b)约1到约10μg/kg/日的粒细胞集落刺激因子；和(c)约10mg/日到约80mg/日的醋酸格拉默。2.权利要求1的方法，进一步包括确定个体CD4+T细胞中醛脱氢酶水平。3.权利要求2的方法，进一步包括监测个体CD4+T细胞中醛脱氢酶水平。4.权利要求1的方法，其中向个体施用至少约50mg/kg/日的环磷酰胺。5.权利要求1的方法，其中向个体施用至少约5μ g/kg/日的粒细胞集落刺激因子。6.权利要求1的方法，其中向个体施用至少约40mg/日的醋酸格拉默。7.权利要求1-6任意一项的方法，进一步包括使用包括第一筛查、第二筛查和环磷酰 胺限制分配的方法来控制该方法的使用。8.权利要求7的方法，其中第一筛查包括(a)确定个体是否符合治疗标准；(b)如果个体是女性，检测个体怀孕情况并为个体提供怀孕咨询；(c)确定与个体CD4+T细胞相关的醛脱氢酶水平；和(d)为个体匹配红细胸和血小板供应源。9.权利要求7的方法，其中第二筛查包括在个体是女性的情况下，监测其怀孕情况；和 /或监测不良事件。10.权利要求9的方法，其中的不良事件是中毒。11.权利要求7-10任意一项的方法，其中如果个体怀孕，和/或经历不良事件，则停止 对其的治疗。12.权利要求7的方法，其中环磷酰胺的限制分配包括(a)为每个个体分配一个识别号码；(b)每个识别号码关联一个环磷酰胺容器；和(c)对个体施用来自环磷酰胺容器的环磷酰胺，该个体的识别号码对应于与所述容器 关联的识别号码。13.权利要求1的方法，其中环磷酰胺至少连续施用约4天。14.权利要求1的方法，其中在施用环磷酰胺完成后5到7天内开始施用粒细胞集落刺 激因子。15.权利要求1的方法，其中对个体施用粒细胞集落刺激因子直至个体绝对嗜中性粒 细胞计数连续两天超过约1. OX IO9个细胞/L。16.权利要求1的方法，其中施用环磷酰胺完成后28到35天内开始施用醋酸格拉默。17.权利要求1的方法，醋酸格拉默的剂量至少约40mg/日。18.权利要求17的方法，其中在开始施用醋酸格拉默2.5到4个月内，醋酸格拉默的剂 量被减至约20mg/日。19.权利要求1-18任意一项的方法，其中神经性自身免疫疾病是多发性硬化症、 Guillain-Barre综合征、Lambert-Eaton肌无力综合征、重症肌无力、横贯性脊髓炎、系统 性红斑狼疮(SLE或狼疮)、急性播散性脑脊髓炎、自身免疫性内耳疾病、发作性睡病、神经性肌强直、精神分裂症或其组合。20.权利要求19的方法，其中神经性自身免疫疾病是多发性硬化症。21.权利要求20的方法，其中多发性硬化症已复发。22.权利要求20的方法，其中多发性硬化症在缓解。23.权利要求1-22任意一项的方法，其中环磷酰胺从重构的冻干环磷酰胺制得。24.权利要求1的方法，其中环磷酰胺通过静脉内施用。25.一种治疗神经性自身免疫疾病的方法，包括向CD4+T细胞中醛脱氢酶水平低于预 设的临界值的有此需要的个体施用(a)约10到约70mg/kg/日的环磷酰胺；(b)多至约5mg/kg/日的抗胸腺细胞球蛋白；和(c)约1到约10μg/kg/日的粒细胞集落刺激因子。26.权利要求25的方法，进一步包括确定个体CD4+T细胞中醛脱氢酶水平。27.权利要求26的方法，进一步包括监测个体CD4+T细胞中醛脱氢酶水平。28.权利要求25的方法，其中向个体施用至少约50mg/kg/日的环磷酰胺。29.权利要求25的方法，其中向个体施用至少约5μ g/kg/日的粒细胞集落刺激因子。30.权利要求25的方法，其中向个体施用至少约2.5μ g/kg/日的抗胸腺细胞球蛋白。31.权利要求25的方法，进一步包括使用包括第一筛查、第二筛查和环磷酰胺限制分 配的方法来控制该方法的使用。32.权利要求31的方法，其中第一筛查包括(a)确定个体是否符合治疗标准；(b)如果个体是女性，检测个体怀孕情况并为个体提供怀孕咨询；(c)确定与个体CD4+T细胞相关的醛脱氢酶水平；和(d)为个体匹配红细胞和血小板供应源。33.权利要求31的方法，其中第二筛查包括在个体是女性的情况下，监测其怀孕情况; 和/或监测不良事件。34.权利要求33的方法，其中的不良事件是中毒。35.权利要求32-34任意一项的方法，其中如果个体怀孕，和/或经历不良事件，则停止 对其的治疗。36.权利要求31的方法，其中环磷酰胺的限制分配包括(a)为每个个体分配一个识别号码；(b)每个识别号码关联一个环磷酰胺容器；和(c)对个体施用来自环磷酰胺容器的环磷酰胺，该个体的识别号码对应于与所述容器 关联的识别号码。37.权利要求25的方法，其中环磷酰胺至少连续施用约4天。38.权利要求25的方法，其中抗胸腺细胞球蛋白在环磷酰胺之前、之后或与环磷酰胺 同时施用。39.权利要求25的方法，其中在施用环磷酰胺完成后5到7天内开始施用粒细胞集落 刺激因子。40.权利要求25的方法，其中对个体施用粒细胞集落刺激因子直至个体绝对嗜中性粒细胞计数连续两天超过约1. OX IO9个细胞/L。41.权利要求25-40任意一项的方法，其中环磷酰胺从重构的冻干环磷酰胺制得。42.权利要求25的方法，其中环磷酰胺通过静脉内施用。43.权利要求25-42任意一项的方法，其中神经性自身免疫疾病是多发性硬化症、 Guillain-Barre综合征、Lambert-Eaton肌无力综合征、重症肌无力、横贯性脊髓炎、系统 性红斑狼疮(SLE或狼疮)、急性播散性脑脊髓炎、自身免疫性内耳疾病、发作性睡病、神经 性肌强直、精神分裂症或其组合。44.权利要求43的方法，其中神经性自身免疫疾病是多发性硬化症。45.权利要求44的方法，其中多发性硬化症已复发。46.权利要求44的方法，其中多发性硬化症在缓解...

【专利技术属性】
技术研发人员：AI卡普林，DA克尔，PA卡拉比勒斯，SR奥利，
申请(专利权)人：约翰斯霍普金斯大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]