2-苯胺基-4-氨基亚烷基氨基嘧啶制造技术

本发明专利技术涉及２－芳基氨基－４－（氨基亚烷基）氨基嘧啶抑制剂，其为抑制剂且因此抑制蛋白激酶Ｃ－α（ＰＫＣ－α）。本发明专利技术的ＰＫＣ－α抑制剂对于改善心肌细胞内钙循环、导致心肌收缩和舒张性能改善，进而减缓心力衰竭进展甚为重要。本发明专利技术还涉及包含所述２－芳基氨基－４－（氨基亚烷基）氨基－嘧啶的组合物，以及涉及控制、消除或减缓心力衰竭进展的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及2-芳基氨基-4-(氨基亚烷基)氨基嘧啶，其为蛋白激酶C-α(PKC-α)的抑制剂。本专利技术的PKC-α抑制剂对于改善心肌细胞内钙循环、致使心肌收缩和舒张性能改善，进而减缓心力衰竭进展甚为重要。本专利技术还涉及包含所述2-芳基氨基-4-(氨基亚烷基)氨基-嘧啶的组合物，以及涉及控制、消除(abating)或减缓(slowing)心力衰竭进展的方法。
技术介绍
已知许多生物活性物质(例如，激素、神经递质和肽)通过诸如环腺苷酸(cAMP)、环磷鸟苷(cGMP)、二酰甘油(DAG)和钙等细胞内调节剂发挥作用。在许多情形中，这些调节剂活化或灭活细胞内激酶或磷酸酶，该细胞内激酶或磷酸酶在蛋白质磷酸化/去磷酸化中具有重要作用，并因此在调节细胞过程及功能方面起着重要作用。钙和/或脂质-活化的丝氨酸-苏氨酸激酶的蛋白激酶C(PKC)家族在近乎所有膜缔合的信号传导途径下游起作用1。PKC家族包括约12种不同的同工酶，这些同工酶大致通过其活化特性划分。常规的PKC同工酶(PKCα、βI、βII和γ)受到钙-和脂质-活化，而新的同工酶(ε、θ、η和δ)和非典型同工酶(ζ、ι、υ和μ)不依赖于钙但被不同的脂质活化2。例如，刺激Gαq-偶联G-蛋白偶联受体(GPCR)可活化磷脂酶C(PLC)，而此磷脂酶C又可介导肌醇磷脂水解，致使产生肌醇1，4，5-三磷酸(IP3)和DAG。IP3和DAG可分别通过迁移钙(钙敏感酶)或直接活化PKC来活化PKC的不同的同工型。一旦被活化后，PKC同工酶通过与称为RACKs(活化C激酶的受体)的停靠蛋白直接相互作用来转移至分离的亚细胞位置，此有利于特异性底物识别以及后续信号的传导3。 已提出PKC活性改变可引起人类疾病，尤其是糖尿病、多种形式的癌症、微白蛋白尿(microalbinuria)、内皮功能紊乱(endothelial dysfunction)、脑血管疾病、中风、冠心病、心血管疾病及后遗症(例如心律不齐、猝死、梗塞面积增大(increased infarct size)、充血性心力衰竭、心绞痛)、心肌缺血状态(myocardial ischemic states)、高血压、脂质异常、缺血-再灌注损伤、动脉粥样硬化、外周动脉/血管疾病、糖尿病的微血管并发症(神经病变、肾病、视网膜病)、再狭窄、肾脏疾病、血液凝固障碍(blood coagulation disorder)、炎性疾病和心力衰竭，且在这些情形中可通过抑制PKC来治疗或预防人类疾病。作为对心脏病中PKC调节的支持，PKC活化与心脏肥大、扩张型心肌病、缺血性损伤和促细胞分裂剂刺激(mitogen stimulation)相关联。 在工业化国家中，心脏病是造成死亡的主要原因。在历史上，心力衰竭(HF)曾为高血压、冠心病、遗传障碍、瓣膜变形、糖尿病或心肌病的结果。尽管造成心力衰竭的根本原因是多方面的，但其共同特征为舒张和/或收缩功能受损且可能伴随心室扩大，这最终会呈现为症状性心力衰竭(疲劳、肺水肿、循环充血等)。 在具有轻微心力衰竭症状的患者中，由心力衰竭引发死亡的年度风险率为5-10％，且在具有严重心力衰竭的患者中，由心力衰竭引发死亡的年度风险率增加至30-40％，其中在第5年时，总死亡率为50％。当前对心力衰竭疗法的主要支持是作用肾素-血管紧张素-醛固酮系统(ACEI、ARB、醛固酮抑制剂)的药物、利尿药、地高辛和β-肾上腺素能受体阻断剂。尽管事实上已经使用多种药物来治疗心力衰竭患者，但新的心力衰竭病例仍以每年10％以上的速率增长。 具有代偿失调的急性心力衰竭(ADHF)的患者对医师而言是一治疗挑战，且这些患者可能出现容量过度负荷和/或减少心输出量。ADHF患者的初步治疗包括静脉动输注利尿药、血管舒张剂、利钠肽和正性肌力药(inotropicagent)。尽管已经广泛地使用这些药物，但这些药物的长期安全性以及益处仍受到质疑。在收缩影响剂(inotrope)的情形中，则需要在不会增加心肌氧耗量或心搏率时可增加心输出量及增强心脏收缩性的药物。尽管具有ADHF的患者可治疗，但在6个月内再入院比率为约50％，1年内死亡率为约20-40％。 心脏的主要功能是产生并维持可提供器官足够灌注所必需的动脉血压。因此，对引发及导致心力衰竭形成的机理加以解释而不是仅仅依赖于用于治疗心力衰竭症状的方法已成为受到广泛研究的领域。在心肌细胞(心脏收缩细胞)水平，受损钙循环因为其可导致收缩异常而成为心力衰竭的标志。钙在调节被认为可能影响重塑过程的激酶、磷酸酶及转录因子方面起关键作用，这表明细胞内钙水平的急剧及持续变化均可对心脏功能及重塑(即，改变壁厚度或室体积)产生深远影响。此理论会支持以下提议所研发的旨在减缓及阻止该疾病进展的新的疗法较心力衰竭减轻疗法可能会更有效地抵抗心力衰竭。 因此，用以治疗具有各种形式心力衰竭及处于心力衰竭各阶段的患者的方法有限，进而激发人们研发用以预防或治疗具有心力衰竭症状、心力衰竭急剧恶化，以及慢性心力衰竭及其他心血管病的患者的新的、安全且有效的治疗。需要有助于治疗心力衰竭急剧恶化以及治疗慢性心力衰竭的药物。 1.Molkentin et al.(2001)Annu.Rev.Physiol.63391-426。 2.Dempsey et al.(2000)Am.J.Physiol.Lung Mol.Physiol.279247-251。 3.Mochly-Rosen，D.(1995)Science 268247-251。 专利技术概述 本专利技术发现了一些2-芳基氨基-4-(氨基亚烷基)氨基嘧啶可有效地抑制蛋白激酶C-α(PKC-α)，进而改善心肌收缩和舒张性能并减缓心力衰竭的进展，满足了上述需要。 本专利技术包括3个主要方面，每一方面具有其自身单独的类别、方面、阐释及特定阐释性实例。本专利技术的主要方面包括 i)可有效地抑制PKC-α的新化合物； ii)包含这些物质的组合物或或药物组合物(基质)； iii)一种控制、消除或减缓进行性心力衰竭的一种或多种原因的方法，该进行性心力衰竭受到给药PKC-α抑制剂(单独或以组合物或包含于药物组合物(基质)中)的影响；和 iv)一种用于制备本专利技术的PKC-α抑制剂的方法。 本专利技术的第一方面整体上涉及具有下式的化合物，包括其所有对映异构体或和非对映异构体形式及其可药用盐 其中R为具有下式的单元 R2和R3各自独立地选自 i)氢；或 ii)取代的或未被取代的直链、支链或环状C1-C4烷基； L为具有下式的连接单元 -n- R4各自独立地选自 i)氢；或 ii)C1-C4烷基； 下标n为1至4；且 R1为取代的或未被取代的芳基。 本专利技术的第二方面涉及包含下列的组合物 a)有效量的一种或多种本专利技术的化合物；和 b)一种或多种可接受的赋形剂。 本专利技术的第三方面涉及使用方法。如下文所述，本专利技术的PKC-α抑制剂对于改善心肌收缩和舒张性能，进而减缓心力衰竭进展而言甚为重要，因此将这些PKC-α抑制剂给药人类可有效地治疗患有急性心力衰竭的人。 对本领域的技术人员显而易见的是通过阅读说明书和本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下式的化合物：　＊＊＊　其中Ｒ为具有下式的单元：　＊＊＊　Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自独立地选自：　ｉ）氢；或　ｉｉ）取代的或未被取代的直链、支链或环状Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；　Ｌ为具有下式的 连接单元：　－［Ｃ（Ｒ↑［４ａ］Ｒ↑［４ｂ］）］↓［ｎ］－　Ｒ↑［４ａ］和Ｒ↑［４ｂ］各自独立地选自：　ｉ）氢；或　ｉｉ）直链、支链或环状Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；　下标ｎ为１至４；且　Ｒ↑［１］为取代 的或未被取代的芳基；　化合物Ｎ↑［２］－（４－氯苯基）－Ｎ↑［４］－［（２－二乙基氨基）乙基］－嘧啶－２，４－二胺、Ｎ↑［２］－（４－氯苯基）－Ｎ↑［４］－［（３－二乙基氨基）丙基］－嘧啶－２，４－二胺和Ｎ↑［２］－（４－甲基苯基）－ Ｎ↑［４］－［（２－二乙基氨基）乙基］－嘧啶－２，４－二胺除外。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：简F德琼，亚当戈利比奥斯基，杰克A亨特，加里P施勒姆，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]