4-烷基-2-卤代苯胺衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及下述式（１）的化合物及其制备方法。该化合物作为可用作药物或农药的化合物，特别适合作为防治稻瘟病的６－叔丁基－８－氟代喹啉衍生物的合成中间体。式中，Ｒ１表示支链Ｃ３－Ｃ１０烷基或可被取代的Ｃ３－Ｃ１０环烷基，Ｒ２表示卤素原子，Ｒ３表示直链的Ｃ１－Ｃ８烷基等，ｎ表示０－３的整数，Ｘ表示卤素原子。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及4-烷基-2-卤代苯胺衍生物及其制备方法。4-烷基-2-卤代苯胺衍生物是可用作药物或农药的化合物的合成中间体。
技术介绍
已知苯胺衍生物的弗瑞德-克来福特烷基化反应通常是用作催化剂的质子酸、路易斯酸与苯胺衍生物的氨基形成盐或配位键，芳环上的电子密度降低，因而反应推进困难。特别是已知在2-卤代苯胺衍生物的烷基化中，由于芳环上位于氨基邻位上的卤素原子的吸电子取代基作用，使得烷基化反应极难进行。已知解决所述问题有两个方法。一个是用乙酰基等保护基保护2-卤代苯胺衍生物的氨基，使氨基与质子酸、路易斯酸的成盐结合能力或成络合物结合能力降低后，再进行弗瑞德-克来福特烷基化反应的方法。但据本专利技术人所知，尚未有通过该方法提高位置选择性，得到产物的报道。另一个是日本特开昭58-944号公报中所公开的方法。该方法是使2-卤代苯胺衍生物在175℃-250℃的高温下施加5-50大气压的压力，于密闭容器内进行烷基化反应的方法。通过该方法可选择性制得在对位或邻位导入了烷基的衍生物。然而，该方法需要在酸性且高温高压的条件下进行烷基化反应。因此，实施反应时，需要具备耐压性和耐酸性的密闭容器。这从工业规模上的可操作性考虑是不利的。此外，为达到这样的反应条件，可用的基质限于热稳定性高的化合物，而这也是个问题。并且，在近年来受到关注的Still偶联、铃木偶联等芳环偶联反应中，通常使用热稳定性低的芳族碘化合物。因此，对于这样的碘化合物难于适用需要高温条件的日本特开昭58-944号公报中所记载的方法。由此，希望开发出不需要过于严格的反应条件而以温和反应条件进行的合成方法。另一方面，例如在国际公布WO01/92231号公报中，公开了对稻瘟病具有优异防治效果的化合物组6-叔丁基-8-氟代喹啉衍生物。4-烷基-2-卤代苯胺衍生物可用作这些药物或农药的中间体。为用于这些用途而合成4-烷基-2-卤代苯胺衍生物时，从最终制品的品质、产率等考虑，希望4-烷基-2-卤代苯胺衍生物通过位置选择性高的烷基化反应制得。专利技术概述本专利技术人发现通过将直接与2-卤代苯胺衍生物的芳环结合的氨基用烷氧基羰基等氨基甲酸酯型保护基预先保护起来，然后再进行弗瑞德-克来福特烷基化反应，可在比现有方法更温和的反应条件下进行2-卤代苯胺衍生物的烷基化。还发现这种情况下烷基化反应具有高的位置选择性，即可对2-卤代苯胺衍生物的芳环的4位进行高选择性的烷基化。还可利用这种反应，通过以4-烷基-2-卤代苯胺衍生物为合成中间体的合成步骤，制备可用于防治稻瘟病的6-叔丁基-8-氟代喹啉衍生物。本专利技术基于这些认知而完成。由此，本专利技术的目的在于通过对2-卤代苯胺衍生物进行烷基化，提供4-烷基-2-卤代苯胺衍生物的制备方法，该方法可在比现有方法更温和的条件下实施，并且对氨基对位上进行烷基化的位置选择性比现有方法更优异。本专利技术的目的还在于制备可用作药物或农药的化合物的合成中间体4-烷基-2-卤代苯胺衍生物。本专利技术的化合物为下式(1)的化合物 。式(1)所示本专利技术化合物的制备方法包括下述步骤使下式(2)的2-卤代苯胺衍生物与烷基化剂在酸催化剂存在下，于有机溶剂或硫酸中反应，在上述衍生物的4位上导入R1基，从而得到式(1)的化合物。 。通过将本专利技术化合物用作合成中间体，可高效制得用作药物或农药例如稻瘟病防治药物的6-叔丁基-8-氟代喹啉衍生物。通过本专利技术的方法，可对2-卤代苯胺衍生物芳环上氨基对位(4位)的位置高度选择性地进行烷基化。由此可得到4-烷基-2-卤代烷氧基羰基苯胺衍生物，将其脱保护，可较容易且有效地制备通常难以得到的4-烷基-2-卤代苯胺衍生物。通过这样的高度位置选择性，减少了生成的不合需要副产物的量，工艺整体的操作效率得到改善，可以工业规模实施。而且，本专利技术的方法可在温和的反应条件下实施，对热稳定性低的2-碘代苯胺衍生物等化合物的烷基化也适用。专利技术详述式(1)的化合物本说明书中，作为基团或基团一部分的“烷基”只要没有进行特殊定义，都是指直链状或支链状或环状的烷基。例如“C1-C8烷基”中的“C1-C8”是指该烷基的碳原子数为1-8个。“支链的C3-C8烷基”优选为支链的C3-C5烷基。“支链的C3-C8烷基”的例子有异丙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、异己基等。“C1-C8烷基”优选为C1-C4烷基，更优选为C1-C3烷基，进一步优选为C1-C2烷基。“直链或支链的C1-C8烷基”的例子有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、叔戊基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。“C3-C10环烷基”优选为C4-C6环烷基，更优选为C5-C6环烷基。“C3-C10环烷基”的例子有环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基等。“C3-C8环烷基”优选为C4-C6环烷基，更优选为C5-C6环烷基。“C3-C8环烷基”的例子有环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基等。“C2-C6烯基”优选为C2-C4烯基，更优选为C2-C3烯基。“直链或支链的C2-C6烯基”的例子有乙烯基、异丙烯基、异丁烯基等。本说明书中，“卤素原子”(卤化物)是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。本说明书中，烷基“可被取代”是指烷基上的一个或多个氢原子可以被一个或多个(相同或不同的)取代基取代。根据烷基上可取代的氢原子数来确定取代基的最大数目，这是本领域人员都清楚的。这对于烯基和环烷基也是一样的。这里所说的取代基可以选自卤素原子、硝基、酯基、直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4烷氧基、烯丙基、硝基苯基和C1-C4烷基磺酰基。此处的“酯基”是指碳原子数为1-4个的酯基，例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、异丁酸酯和环丙基甲酸酯。“C1-C4烷氧基”优选C1-C3烷氧基，更优选C1-C2烷氧基。“C1-C4烷氧基”的例子有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。“C1-C4烷基磺酰基”优选C1-C3烷基磺酰基，更优选C1-C2烷基磺酰基。“C1-C4烷基磺酰基”的例子有甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等。R1优选表示支链C3-C5烷基或者可被取代的C3-C6环烷基，更优选表示异丙基、叔丁基、叔戊基或1-甲基环己基，进一步优选表示异丙基、叔丁基或1-甲基环己基，还更优选表示异丙基或叔丁基。R2优选表示卤原子或者直链或支链的C1-C4烷基，更优选表示卤原子或甲基，进一步优选表示氟原子或甲基。n优选表示0-2的整数，更优选表示0或1，进一步优选为0。根据本专利技术的其它优选方案，式(1)中n为1时，R2为氟原子或甲基。n为1时，R2相对于芳环上的氨基，优选存在于3位、5位或6位的任何位置上。更优选n为1、R2为氟原子时，R2相对于芳环上的氨基，存在于3位或6位的任何位置上。更优选n为1、R2为烷基时，R2相对于芳环上的氨基，存在于3位或5位的任何位置上。R3优选表示可被取代的直链或支链的C1-C4烷基、乙烯基、异丙烯基或可被取代的C5-C6环烷基，更优选表示甲基、乙基、正丙基、4-硝基苄基、2-甲基磺酰基乙基、乙烯基或异丙烯基，进一步优选表示甲基或乙基。X优选表示氟原子、氯原子或溴原子，更优选表示氟原子或氯原子，进一步优本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式（１）的化合物：＊＊＊（１）式中，Ｒ↑［１］表示支链Ｃ３－Ｃ１０烷基或可被取代的Ｃ３－Ｃ１０环烷基，Ｒ↑［２］表示卤素原子、可被取代的直链或支链的Ｃ１－Ｃ８烷基或者可被取代的Ｃ３－Ｃ８环烷基， Ｒ↑［３］表示可被取代的直链或支链的Ｃ１－Ｃ８烷基、可被取代的直链或支链的Ｃ２－Ｃ６烯基或者可被取代的Ｃ３－Ｃ８环烷基，ｎ表示０－３的整数，且Ｘ表示卤素原子。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：西塚俊雄，栗原宽，
申请(专利权)人：明治制果株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]