在联合治疗中使用免疫调节化合物的方法和组合物技术

本发明专利技术提供了包含一种或多种免疫调节化合物和丙戊酸、羟基脲或曲古抑菌素Ａ的组合物，及其在用于骨髓重建和骨髓移植的ＣＤ３４＋造血干细胞体外和体内扩增中使用以增加胎儿血红蛋白表达的方法，和治疗、预防和／或控制癌症、肿瘤和血液系统疾病和病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求2006年5月26日提出的美国临时申请No.60/808,602的优先权，将其全部内容纳入本文作为参考。1.
本专利技术提供了包含一种或多种免疫调节化合物和丙戊酸、羟基脲或曲古抑菌素A的组合物，该组合物在用于骨髓重建和骨髓移植的CD34+造血干细胞体外和体内扩增中使用以增加胎儿血红蛋白表达的方法，和治疗、预防和/或控制癌症、肿瘤和血液系统疾病和病症的方法。2.
技术介绍
2.1 IMiDsTM已经进行了大量研究，旨在提供能安全有效地治疗与异常TNF-α生成有关的疾病的化合物，参见，如Marriott，J.B.，等人Expert Opin.Biol.Ther.1(4)：1-8(2001)；G.W.Muller，等人Journal of Medicinal Chemistry，39(17)：3238-3240(1996)；和G.W.Muller，等人，Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters，8：2669-2674(1998)。一些研究关注了通过其有效抑制LPS刺激的PBMC生成TNF-α的能力所选择的一组化合物。L.G.Corral等人Ann.Rheum.Dis.58：(Suppl I)1107-1113(1999)。这些化合物，称作IMiDsTM(Celgene Corporation)或免疫调节药物，不仅表现出有效抑制TNF-α，还显著抑制LPS诱导的单核细胞IL1β和IL12的生成。LPS诱导的IL6也受到-->免疫调节化合物的抑制，虽然是部分抑制，参见同上。这些化合物是LPS诱导的IL10的有效刺激剂。2.2  4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮是一种具有如下化学结构的免疫调节化合物：且在G.W.Muller等人的美国专利No.5,635,517中有描述，本文纳入其全部内容作为参考。2.3 3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮是一种具有如下化学结构的免疫调节化合物：且在G.W.Muller等人的美国专利No.5,635,517中有描述，本文纳入其全部内容作为参考。2.4 曲古抑菌素A(TSA)曲古抑菌素A(TSA)是一种具有如下结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂：-->2.5 羟基脲(HU)羟基脲(HU)是一种具有如下结构的核糖核苷酸还原酶：2.6 丙戊酸丙戊酸是一种具有如下结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂：尽管丙戊酸已经证明具有增加造血干细胞的增殖和自我更新的活性，还显示出体外和体内的有效抗肿瘤活性(见Kaiser等人，2006Haematologica 91(2)：248-251；Li等人，2005，Mol.Cancer Ther.4(12J：1912-1922)，但提供造血干细胞相关疾病和病症的安全有效疗法仍然需要改进(Bug等人，2005，Cancer Res.65(7)：2537-2541)。因此，现有技术急需安全有效的CD34+造血干细胞体外和体内的扩增方法。3.
技术实现思路
-->本专利技术的实施方案是基于发现免疫调节化合物与丙戊酸、羟基脲或曲古抑菌素A联合使用对CD34+造血干细胞扩增、胎儿血红蛋白(Hb)表达以及恶性细胞凋亡和抗恶性细胞增殖具有加成和协同效果。在一实施方案中，4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮(本文中也称作“化合物1”)或3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(本文也称作“化合物2”)与丙戊酸、羟基脲或曲古抑菌素A联合使用对CD34+造血干细胞扩增、胎儿血红蛋白(Hb)表达以及恶性细胞凋亡和抗恶性细胞增殖具有加成和协同作用。因此，本专利技术提供了组合物(如，药物组合物)，其包括有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药、立体异构体或多晶型，和丙戊酸、羟基脲或曲古抑菌素A或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药、立体异构体或多晶型，包括该组合物在CD34+造血干细胞扩增、胎儿血红蛋白(Hb)表达以及恶性细胞凋亡和抗恶性细胞增殖中的使用方法，和治疗、预防或控制相关疾病或病症的方法。本专利技术还提供了组合物(如，药物组合物)，其包括有效量的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮或3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药、立体异构体或多晶型，和丙戊酸、羟基脲或曲古抑菌素A或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药、立体异构体或多晶型，包括该组合物在CD34+造血干细胞扩增、胎儿血红蛋白(Hb)表达以及恶性细胞凋亡和抗恶性细胞增殖中的使用方法，和治疗、预防或控制相关疾病或病症的方法。-->4.附图说明图1所示为TSA(即曲古抑菌素A)和化合物1(即4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮)对Namalwa细胞增殖的协同和加成作用。图2所示为TSA(即曲古抑菌素A)和化合物1(即4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮)对Namalwa细胞凋亡的协同和加成作用。图3所示为VPA(即丙戊酸)和化合物1(即4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮)对Namalwa细胞增殖的协同和加成作用。图4所示为VPA(即丙戊酸)和化合物1(即4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮)对Namalwa细胞凋亡的协同和加成作用。图5所示为VPA(即丙戊酸)和化合物2(即3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮)对Namalwa细胞增殖的协同和加成作用。表格表示要得到加成或协同作用所需的化合物2和VPA的浓度。图6所示为VPA(即丙戊酸)和化合物2(即3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮)对Namalwa细胞凋亡的协同和加成作用。表格表示要得到加成和协同作用所需的化合物2和VPA的浓度。图7所示为TSA(即曲古抑菌素A)和化合物1(即4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合物，其包含有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐，和有效量的丙戊酸、羟基脲或曲古抑菌素Ａ或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-5-26 60/808,6021.组合物，其包含有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的
盐，和有效量的丙戊酸、羟基脲或曲古抑菌素A或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，其包含有效量的4-(氨
基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基)-异二氢吲哚-1，3-二酮或3-(4-氨基-1-氧代
-1，3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或其药学上可接受的盐，以及有效
量的丙戊酸、羟基脲或曲古抑菌素A或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求2所述的组合物，其包含有效量的4-(氨基)-2-(2，6-二
氧代(3-哌啶基)-异二氢吲哚-1，3-二酮或其药学上可接受的盐，以及有效
量的丙戊酸或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求2所述的组合物，其包含有效量的4-(氨基)-2-(2，6-二
氧代(3-哌啶基)-异二氢吲哚-1，3-二酮或其药学上可接受的盐，以及有效
量的曲古抑菌素A或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求2所述的组合物，其包含有效量的4-(氨基)-2-(2，6-二
氧代(3-哌啶基)-异二氢吲哚-1，3-二酮或其药学上可接受的盐，以及有效
量的羟基脲或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求2所述的组合物，其包含有效量的3-(4-氨基-1-氧代
-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或其药学上可接受的盐，以及有效
量的丙戊酸或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求2所述的组合物，其包含有效量的3-(4-氨基-1-氧代
-1，3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或其药学上可接受的盐，以及有效
量的曲古抑菌素A或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求2所述的组合物，其包含有效量的3-(4-氨基-1-氧代
-1，3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或其药学上可接受的盐，以及有效
量的羟基脲或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1或2所述的组合物，其还包药学上可接受的载体。
10.包含如权利要求1或2所述的组合物的单位剂型。
11.如权利要求2所述的组合物，其包含4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-
哌啶基)-异二氢吲哚-1，3-二酮或3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-
哌啶-2，6-二酮的基本上纯的(S)对映体。
12.增加CD34+造血干细胞扩增的方法，其包含使CD34+造血干细
胞与有效量的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基)-异二氢吲哚-1，3-二酮或
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或其药学上可接受
的盐，以及有效量的丙戊酸、羟基脲或曲古抑菌素A或其药学上可接受
的盐接触。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述CD34+造血干细胞在体外
接触。
14.如权利要求12所述的方法，其中所述CD34+造血干细胞在体内
接触。
15.治疗、预防或控制血液系统疾病或病症的方法，其包括给予有
此需要的患者有效量的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基)-异二氢吲哚
-1，3-二酮或3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或其药
学上可接受的盐，以及有效量的丙戊酸、羟基脲或曲古抑菌素A...

【专利技术属性】
技术研发人员：多米尼克维希里，凯乐陈，劳拉克拉尔，劳瑞穆塔德帕塞维尔，海伦布拉迪，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]