本申请提供了式Ⅰ化合物，其中Ｒ↑［１］至Ｒ↑［６］具有如说明书中给出的意义，该化合物可用于预防和治疗慢性疼痛、急性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、内脏疼痛或炎性疼痛。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖的有用的药物化合物，特别是用于治疗慢性疼痛、急性 疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、内脏疼痛或炎性疼痛的化合物。
技术介绍
电压门控式钠通道(Voltage-gated sodium channel)是控制包括肌肉和神经 细胞在内的各种细胞类型的电兴奋性的关键要素。在肌肉和神经细胞中，电 压门控式钠通道在动作电位(action potential)的上升相起主要的作用(1)。电压 门控式钠通道由单个a亚单位和一个或两个p亚单位组成(4)。已知10种a亚单 位蛋白，其中9种具有离子通道功能(1)。不同的a亚单位蛋白在本申请中称为 NaVl.x， x为l至9之间的整数。此标记法的依据是国际药理学协会 (International Pharmacological Association, REF)的:^见定。a亚单4立是重量约为 260kDa(约2000个氨基酸)的大蛋白，其作为单体结构具有电压门控式钠通道 的功能。目前已知四种P亚单位(4)。 (3亚单位是重量约为33-36kDa的较小蛋 白。卩亚单位可以调节a亚单位的功能性表达及通道开关(门控)特征。下述的五个证据支持电压门控式钠通道是重要的治疗靶标的观点a) 电压门控式钠通道的生物物理学特征，b) 电压门控式钠通道的组织表达模式，c) 来自临床前研究的证据，d) 几种先天性疾病和电压门控式钠通道的通道病变(channelopathy)之间 的关联，以及e) 来自在临床中使用对电压门控式钠通道有活性的药理学试剂的证据。 电压门控式钠通道的主要生物物理学特征在于通道在合适的电压刺激下的快速打开和关闭(活化和失活)。这些特征使得电压门控式钠通道在大多 数神经和肌肉细胞中，对产生动作电位的上升是绝对重要的，从而对这些组 织的功能是至关重要的。因此，预期对NaV的活性进行抑制性药理学干扰会 对这些组织的兴奋性产生减緩作用。因此，此类试剂可以用于治疗涉及神经或月几肉组织才几能亢进的疾病。如上所述，电压门控式钠通道具有9个功能性亚单位。这些a亚单位中的每个都具有特征的组织表达模式。在人类疾病或动物临床前疾病模型中， 一些电压门控式钠通道表达的组织特异性上调或下调强烈支持了特异性电压门控式钠通道在不同疾病中的重要作用。NaV1.7在人神经瘤中表达，这些神经瘤是肿胀和高度敏感的神经和神经末梢，这些神经和神经末梢常存在于慢性疼痛状态中(Acta Neurochirurgica(2002) 144(8)803-810)。 NaV1.7也在背才M中经节神经元中表达，并导致在这些细胞中观察到对d、河豚毒素(TTX)敏感的组分。因此NaV 1.7除了在神经内分泌兴奋性中的作用外，还可为潜在的疼痛靶标(EMBO Journal (1995) l4(6)1084-1090)。已知一些3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺的衍生物。3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺衍生物是多组分反应(MCRs)的理想靶标。Tetrahedron Letters (1998), 39(18),2725-2728; Journal of Organic Chemistry (1999), 64(3)， 1074-1076; ABioorganic& Medicinal Chemistry Letters (2002), 12(14), 1813-1816披露了通过所谓的Ugi反应(UgiReaction)制备的一些3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺衍生物。尚未预期所制备的化合物的药学用途。Tetrahedron Letters p002)， 43(6)， 943-946和Journalof Organic Chemistry (2004), 69(4)， 1207-1214披露了通过分子内的第尔斯-阿尔德型反应(Diels-Alder type reaction)制备的一些3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺衍生物。尚未预期所制备的化合物的药学用途。Journal of Heterocyclic Chemistry(1997), 34(4)， 1371-1374披露了通过2-溴苯曱醛与伯胺的羰基化环化反应所制备的一些对称取代的3-氧代异二氢吲咮-l-曱酰胺衍生物。尚未预期所制备的化合物的药学用途。Zhumal Obshchei Khimii (1965), 1(7), 1292-7; Yakugaku Zasshi(1969)， 89(3), 418-21; Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1:Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999) (1980)， (4), 846-8; EP1566378;EP1661898 and CHEMCATS (Chemical Catalogs Online provided by STN);EP1566378 Al; WO03/040096; US5559256; Chemical & PharmaceuticalBulleting (1988)， 36(1), 190-201; Journal of the Chemical Society (1972-1999),(1972), (6), 835-840; Justus Liebigs Annalen Der Chemie (1978)， vol 2， 283-288;Zeitschrift for Naturforschung. B, 1993, vol 48:8, 1094-1104; J. Prakt. Chem. 2，159, 1941， 241, 244, 254; Heterocycles Vol 38; No 8; 1994, 1828-1838: J. Org.Chem. 17, 1952, 4， 8, 1-13; Tetrahedron, EN, 53, 19, 1997， 6653-6680; TetrahedronLetters, vol 38, No 3， 1997, 359画362中披露了一些其它3画氧代异二氢吲哚-l画曱酰胺衍生物。EP1749817 A1公开了异二氬P引咮衍生物具有神经性疼痛的控制作用。本专利技术的专利技术人意料不到地发现，一组新的3-氧代异二氬吲哚-l-曱酰胺化合物表现出对NaV1.7的抑制活性，因此预期这些化合物用于预防和治疗不同的急慢性疼痛病症。
技术实现思路
根据本专利技术，提供式I化合物，其中在每次出现时，R'和R、虫立表示闺素、C广C,2烷基、C广C,2烷氧基、Q-C12卣代烷基、C广C,2卣代烷氧基、氰基、-SR7、 -N(R8a)R8b、 C2-C6炔基、芳基或Het1;Rs表示氢或d-Q2烷基；R4表示-(CH2)mR9或-(CH2)nOR";113和114还可一起表示环；RS表示氢、d-d2烷基或C,-d2烷氧基(所述Crd2烷基和d-d2烷氧基任选被选自下列的一个或多个基团取代卣素、CVC6烯基、C2-C6炔基、氰基、氧代、芳基、Het4、 -OR13、 -SR14、 -COXR15、 -N(R16a)R16t^-S02R17本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其可药用衍生物， ＊＊＊ Ⅰ 其中 在每次出现时，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立表示卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］卤代烷氧基、氰基、－ＳＲ↑［７］、－Ｎ（Ｒ↑［８ａ］）Ｒ↑［８ｂ］、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、芳基或Ｈｅｔ↑［１］； Ｒ↑［３］表示氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基； Ｒ↑［４］表示－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｒ↑［９］或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＲ↑［１０］； Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］还可一起表示环； Ｒ↑［５］表示氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷氧基，所述Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷氧基任选被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、氰基、氧代、芳基、Ｈｅｔ↑［４］、－ＯＲ↑［１３］、－ＳＲ↑［１４］、－ＣＯＸＲ↑［１５］、－Ｎ（Ｒ↑［１６ａ］）Ｒ↑［１６ｂ］和－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１７］； Ｒ↑［６］表示氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷氧基，所述Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷氧基任选被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、氰基、氧代、芳基、Ｈｅｔ↑［５］、－ＯＲ↑［１８］、－ＳＲ↑［１９］、－ＣＯＸＲ↑［２０］、－Ｎ（Ｒ↑［２１ａ］）Ｒ↑［２１ｂ］和－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２２］； 在每次出现时，Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８ａ］和Ｒ↑［８ｂ］独立表示氢或Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］表示芳基或Ｈｅｔ↑［２］，所述其中芳基和Ｈｅｔ↑［２］任选被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷氧基、氰基、－ＳＲ↑［１１］、－Ｎ（Ｒ↑［１２ａ］）Ｒ↑［１２ｂ］、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、芳基和Ｈｅｔ↑［３］； 在每次出现时，Ｈｅｔ↑［１］、Ｈｅｔ↑［２］、Ｈｅｔ↑［３］、Ｈｅｔ↑［４］和Ｈｅｔ↑［５］独立表示含有一个或多个选自氧、氮和／或硫的杂原子的５至１２元杂环基团，所述杂环基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：－ＯＨ、氧代、卤素、氰基、硝基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：伊夫格尼贝西德斯基，伊尔瓦格拉文福斯，英戈尔柯斯，卡林斯科格霍尔姆，马茨斯文森，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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