对映选择性制备普瑞巴林的方法技术

本发明专利技术提供一种用于制备（Ｓ）－普瑞巴林或其药学上可接受的加成酸盐的新的对映选择性方法，包括：酸性水解通式（Ｉ）手性化合物的二氧戊环的环，以获得通式（ＩＩ）的化合物；氧化化合物（ＩＩ）以获得通式（ＩＩＩ）的化合物，并将化合物（ＩＩＩ）转变为通式（ＩＶ）的化合物；对化合物（ＩＶ）进行碱性水解，以获得通式（Ｖ）的化合物，其被还原以获得对映体纯的Ｓ－普瑞巴林。本发明专利技术还提供该方法中包括的新手性中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及对映选择性制备(S)-普瑞巴林(pregabalin)或其盐，尤其是药学上可接受的盐的方法。在方法开始时使用D-甘露糖醇二缩丙酮(D-marmitol bisacetonide) 引入手性，以获得起始化合物⑶-4-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)吡咯 烷-2-酮，任选地被胺保护性基团保护，并在该方法过程中得到保持。本专利技术还涉及该方法 中包括的新手性中间体。
技术介绍
(S)-普瑞巴林，也叫作(S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸，作为用于治疗癫痫、疼 痛、焦虑和社交恐惧症的加巴喷丁(Gabapentin)，NEURONTIN 的追随化合物被开发。 (S)-普瑞巴林和加巴喷丁都是4-氨基丁酸(GABA)的类似物，4-氨基丁酸是被认为在中枢 神经系统(CNS)中起到主要抑制作用的神经递质。(S)-普瑞巴林于2004年12月31日在 美国已被批准用于治疗与糖尿病和带状疱疹有关的神经疼痛。发现(S)-普瑞巴林激活GAD (L-谷氨酸脱羧酶)，其对于癫痫发作(on-seizure) 具有剂量依赖性的保护作用，并存在于CNS-活性化合物中。(S)-普瑞巴林已被发现可用 于抗惊剂治疗中，这是因为其激活促进GABA产生的GAD，GABA是大脑主要抑制性神经递质 之一，其以大脑突触(synapses)的30%释放。(S)-普瑞巴林具有止痛、抗惊厥和抗焦虑 (anxiolitic)活性。普瑞巴林的医药活性主要归因于S-对映体，因此，已开发几种方法来制备基本上 不含R-对映体的普瑞巴林的S对映体。典型地，合成外消旋混合物，然后接着拆分为其R-和S-对映体。现有技术中已知 不同的方法，如“丙二酸盐”合成(例如参见US 5，840，956)或“霍夫曼重排”合成(例如 参见US 5，616，793)，其中，采用拆分消旋体的传统方法来获得(S)-普瑞巴林。这包括用 手性试剂制备盐，以分离和纯化想要的(S)-普瑞巴林。这包括重要的处理和与拆分试剂相 关的额外成本。拆分试剂部分再循环是可行的，但需要额外的处理和成本。而且不想要的 (R)-普瑞巴林不能有效再循环，作为废物被废弃。因此普瑞巴林最大产率为50%，因为只 有一半消旋体有用。这降低了所述方法的有效产量，这也是生产成本和能力的组成部分。Serf ass, L.等人(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8(1998)2599-2602)公开了通过克莱森重排或魏悌希反应从普通二烯前体获得顺式和反式 3-取代的乙烯基-Y -氨基丁酸类似物的立体特异性合成。外消旋普瑞巴林是在包括以下 的两步工艺中由前体9i制得(参见流程图2，第2601页)(i)Pd/C上的氢化步骤和(ii) 用HCl 6N的酸水解。Domingos, J. L. 0.等人(Tetrahedron =Asymmetry 15(2004)2313-2314)公开了手 性吡咯烷-2-酮的制备，其在Y-氨基酸如(R)-氯苯氨丁酸的制备中是重要中间体。或者通过包括手性助剂或手性催化剂的不同路线来合成(S)-普瑞巴林。制备普瑞巴林的一种方法包括在TMSCN (三甲基甲硅烷基氰化物)共 轭加成为相应的前体α，β-不饱和酰亚胺中使用手性铝萨伦(salen)催化剂(Highlyenantiοselective, catalytic conjugate addition of cyanide to α ， β -unsaturated imides” Jacobsen 等人，J. Am. Chem. Soc. 2003，125，4442-43)。虽然该路 线提供高的对映体纯度，但其对大规模合成显示出实际限制，因为它们利用高成本的试剂 如手性铝萨伦(salen)催化剂以及相对昂贵的氰化物源TMSCN。提供普瑞巴林的另一方法(“DiastereoselectiveConjugate Addition of Cyanide to α , β -unsaturated oxazolidinones :Enantioslective Synthesis of ent-Pregabalin andBaclofen" ；Armstrong A.等人’ Synlett,2006 年第 10 其月，第 1589-1591页)包括下式(3d)的手性化合物在作为催化剂的异丙醇钐(III)的存在下进行氢氰化 产生式(4d)的主要非对映体 然后使所述腈在氧化钼上进行氢化，伴随着次要的裂解，以产生内酰胺，以及使内 酰胺进行酸性水解开环，这产生保留对映体纯度的ent-普瑞巴林。尽管该方法直接提供高的对映体纯度的(S)-普瑞巴林，但其存在一些缺陷，这是 由于催化剂体系的较高成本以及手性高价起始材料的合成。从(S)-普瑞巴林被开发为商品化药品以来，该领域就需要替代的、有效的和成本 有利的方法用于其大规模合成，这克服了上述缺点中的至少几项。专利技术概述因此本专利技术一个目的是提供用于对映选择性制备(S)-普瑞巴林或药学上可接受 的酸加成盐的方法。本专利技术人出乎意料地发现可以从下式(I)的起始手性化合物来制备(S)-普瑞巴 林，其中R是H或保护性基团 该方法还涉及新的手性中间体，这是本专利技术的另一目的。式(I)的起始材料有利 地由商购可得的D-甘露糖醇二缩丙酮来制备，并在整个方法中保持光学纯度。本专利技术另一目的涉及式(I)的中间体在(S)-普瑞巴林或药学上可接受的酸加成 盐的制备中的用途。另一目的涉及从由D-甘露糖醇二缩丙酮获得的式(I)化合物来制备(S)-普瑞巴 林或药学上可接受的酸加成盐的方法。专利技术详述本专利技术涉及对映选择性制备纯(S)-普瑞巴林或药学上可接受的酸加成盐的方法。所述方法示于流程1中，在下文中也将其称为本专利技术方法。 流程1因此本专利技术方法包括还原通式(V)化合物的双键，其中R代表H或胺的保护性基 团。所述胺的保护性基团可以是任何常规保护性基团，例如苄基、Boc, Cbz,4-甲氧基苄基 (PMB)或苄氧基甲基(BOM)。按照以下选项之一来进行该还原(i)在钯或钼催化剂的存在下，用氢来还原，(ii)在钯或钼催化剂的存在下，通过从HCO2NH4或环己二烯的氢转移来还原，或者(iii)在钯或钼催化剂和HCl的存在下，通过氢化来还原。根据选项(i) - (i i i)，钯或钼催化剂可以选自Pd/C、Pd (OH) 2/C、PdCl2/C、Pt02/C和 它们的混合物。合适的溶剂是甲醇、乙醇、乙酸或它们的混合物。在特别的实施方式中，Pd(0H)2/C在作为溶剂的MeOH中和在酸例如HCl的存在下作为催化剂使用，从而获得(S)-普瑞巴林的盐酸盐。本专利技术方法提供中性形式的(S)-普瑞巴林(VI)或作为药学上可接受的酸加成盐 的(S)-普瑞巴林(VI)。因此可以将游离胺转化成盐，从而易于处理和给药。通常用于形成 这种盐的酸是无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、和磷酸等，以及有机酸例如对甲苯磺 酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸等。优选的药学上可接 受的盐是用盐酸形成的盐。(S)-普瑞巴林的酸加成盐可以在化合物(V)还原之后或之前通过将合适的酸加 入(S)-普本文档来自技高网...

【技术保护点】
对映选择性制备（Ｓ）－普瑞巴林或药学上可接受的酸加成盐的方法，包括还原通式（Ⅴ）的化合物　　＊＊＊　（Ⅴ）　　其中Ｒ代表Ｈ或胺的保护性基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗莎M奥图尼奥，桑德拉伊斯昆亚度，海尔姆特海因里希布希曼，安东尼托伦斯乔夫，莫尼卡加西亚洛佩斯，
申请(专利权)人：埃斯特维博士实验室股份有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]