被取代的吡唑并[3,4‑D]嘧啶化合物、其制备及作为σ受体配体的用途制造技术

一种通式(I)的化合物：其中n选自1、2、3或4；R1代表碳连接的被取代或未被取代的芳基或杂芳基；R2和R3独立地代表：氢原子；支链或无支链的、饱和或不饱和的、任选地至少被单取代的脂肪族基团C1‑10；被取代或未被取代的环烷基C3‑9；支链或无支链的环烷基‑烷基C1‑10基团，其中烷基和/或环烷基任选地至少被单取代；被取代或未被取代的环烷基C3‑9或环烷基烷基C1‑10基团，其中环烷基与另外的被取代或未被取代的单环环体系或多环环体系稠合；被取代或未被取代的芳基；被取代或未被取代的、支链或无支链的芳基烷基C1‑10；被取代或未被取代的杂芳基；被取代或未被取代的、支链或无支链的杂芳基烷基C1‑10；被取代或未被取代的非芳香族杂环基C3‑9；被取代或未被取代的、支链或无支链的杂环基烷基C3‑9；被取代或未被取代的杂环基C3‑9或杂环基‑烷基C1‑10基团，其中杂环基与另外的被取代或未被取代的单环环体系或多环环体系稠合；或R2和R3连同桥接氮形成被取代或未被取代的杂环烷基C3‑9；或被取代或未被取代的杂芳基C3‑9；或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及对σ受体、特别地σ-1受体具有大的亲和力的新的被取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物，并且涉及用于其制备的方法、涉及包含其的组合物并且涉及其作为药物的用途。专利技术背景近年来，通过更好地了解与目标疾病有关的蛋白和生物分子的结构，已经大大地帮助对新的治疗剂的寻找。这些蛋白中的一个重要的类别是西格玛(σ)受体，即与阿片样物质的烦躁不安的效果、致幻效果和强心剂效果有关的中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体。从σ受体的生物学和功能的研究，已经呈现σ受体配体在治疗精神病和运动障碍(例如张力障碍和迟发性运动障碍)、和与亨廷顿氏舞蹈病或图雷特综合症(Tourette's syndrome)有关的运动障碍和帕金森氏病中的运动障碍中可以是有用的证据(Walker,J.M.等人,Pharmacological Reviews,1990,42,355)。据报道，已知的σ受体配体林卡唑(rimcazole)在临床上示出治疗精神病的效果(Snyder,S.H.,Largent,B.L.J.Neuropsychiatry 1989,1,7)。σ结合位点对特定的鸦片剂苯并吗啡烷类的右旋异构体例如SKF 10047、(+)-环佐辛、和(+)-喷他佐辛具有优先的亲和力并且还对某些发作性睡病药(narcoleptic)例如氟哌啶醇具有优先的亲和力。如在本申请中使用的“σ受体”是众所周知的并且使用以下的引用来定义：此结合位点代表与阿片样物质、NMDA、多巴胺能、和其他已知的神经递质或激素受体家族不同的典型的蛋白(G.Ronsisvalle等人.Pure Appl.Chem.73,1499-1509(2001))。σ受体具有可以通过这些药理活性药物的立体选择性异构体辨别的至少两个亚型。SKF 10047对西格玛1(σ-1)位点具有纳摩尔级的亲和力，且对西格玛2(σ-2)位点具有微摩尔级的亲和力。氟哌啶醇对两个亚型具有相似的亲和力。σ-1受体是非鸦片类型的受体，在多种成年哺乳动物组织(例如中枢神经系统、卵巢、睾丸、胎盘、肾上腺、脾、肝、肾、胃肠道)中表达，并且从最早的阶段开始在胚胎发育中表达，且明显地涉及到大量的生理功能。已经描述σ-1受体对多种药物例如对SKF-10047、(+)-喷他佐辛、氟哌啶醇和林卡唑、以及具有止痛活性、抗焦虑活性、抗抑郁活性、抗遗忘活性、抗精神病活性及神经保护活性的已知的配体的高亲和力。考虑到其在与止痛、焦虑、成瘾、失忆症、抑郁、精神分裂症、应激、神经保护和精神病有关的过程中可能的生理作用，σ-1受体在药理学上是让人极感兴趣的[Kaiser等人(1991)Neurotransmissions 7(1):1-5],[Walker,J.M.等人,Pharmacological Reviews,1990,42,355]和[Bowen W.D.(2000)Pharmaceutica Acta Helvetiae 74:211-218]。σ-2受体还在多种成年哺乳动物组织(例如神经系统、免疫系统、内分泌系统、肝、肾)中表达。σ-2受体可以是在新的细胞凋亡途径中的组分，所述新的细胞凋亡途径可以在调节细胞增殖中或在细胞发育中起重要作用。此途径似乎包括连接到细胞内膜、位于储存钙的细胞器例如内质网和线粒体中的σ-2受体，所述σ-2受体还具有从这些细胞器释放钙的能力。钙信号可以用于正常细胞的信号途径和/或用于诱导凋亡。σ-2受体的激动剂诱导细胞形态学的变化、若干类型的细胞系的细胞凋亡且调节p-糖蛋白mRNA的表达，以便它们作为治疗癌症的抗肿瘤剂可能是有用的。实际上，已观察到，σ-2受体激动剂在抵抗损害DNA的常用的抗肿瘤剂的乳腺肿瘤细胞系中诱导细胞凋亡。此外，σ-2受体的激动剂在激动剂不是细胞毒性的浓度下增强这些抗肿瘤剂的细胞毒性效应。因此，σ-2受体的激动剂可以在诱导细胞凋亡的剂量下或在亚毒性剂量下被用作抗肿瘤剂，以与其他抗肿瘤剂组合以逆转耐药性，从而允许使用较低剂量的抗肿瘤剂且相当大地减少它的不良反应。σ-2受体的拮抗剂可以防止由典型的神经安定剂引起的不可逆的运动的副作用。实际上，已发现，σ-2受体的拮抗剂作为用于改进由于用典型的抗精神病药物(例如氟哌啶醇)慢性治疗精神病而出现在患者中的延迟性运动障碍的弱化效果的试剂是有用的。σ-2受体似乎还对特定的退行性紊乱发挥作用，其中阻断这些受体可以是有用的。内源的σ配体不是已知的，然而已经表明孕酮是其中之一。可能的σ-位点介导的药物效果包括谷氨酸受体功能的调节、神经递质应答、神经保护、行为和认知(Quirion,R.等人.Trends Pharmacol.Sci.,1992,13:85-86)。大部分研究已经暗示σ结合位点(受体)是信号传导级联的质膜要素。被报道为选择性的σ配体的药物已经作为抗精神病药被评估(Hanner,M.等人.Proc.Natl.Acad.Sci.,1996,93:8072-8077)。在CNS、免疫系统和内分泌系统中σ受体的存在已经表明它充当三个系统之间的联系的可能性。考虑到σ受体的激动剂或拮抗剂的潜在的治疗性应用，已经尽巨大努力地发现选择性的配体。不同的σ受体配体已经被报道。例如，国际专利申请WO 2007/098961描述4,5,6,7四氢苯并[b]噻吩衍生物对σ受体具有药理活性。螺[苯并吡喃]或螺[苯并呋喃]衍生物也在EP 1847542中被公开且对σ受体具有药理活性的吡唑衍生物也被公开(欧洲专利EP 1634873)。WO 2009/071657还报道对σ受体具有良好的活性的三环三唑化合物。WO 2008049105公开某些吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物但它们是热休克蛋白90(HSP90)的抑制剂且对治疗由HSP90介导的紊乱是有用的。然而，仍然存在对发现对σ受体具有药理活性、既是有效的又是选择性的、且具有良好的“成药性”性质即与施用、分配、代谢和排泄有关的良好的药物性质的化合物的需求。惊人地，本专利技术的作者已经观察到新的具有通式(I)的吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物示出范围从良好到优良的对σ受体的亲和力。因此这些化合物特别适合作为在用于预防和/或治疗与σ受体有关的紊乱或疾病的药物中的药理活性剂。专利技术概述本专利技术公开可以被用于治疗σ相关的紊乱或疾病的对σ受体具有显著的亲和力的新颖的化合物。特别地，本专利技术的目的是新颖的被取代的通式(I)的吡唑并[3,4-d]嘧啶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)的化合物：其中n选自1、2、3或4；R1代表碳连接的被取代或未被取代的芳基或杂芳基；R2和R3独立地代表：氢原子；支链或无支链的、饱和或不饱和的、任选地至少被单取代的脂肪族基团C1‑10；被取代或未被取代的环烷基C3‑9；支链或无支链的环烷基‑烷基C1‑10基团，其中烷基和/或环烷基任选地至少被单取代；被取代或未被取代的环烷基C3‑9或环烷基烷基C1‑10基团，其中环烷基与另外的被取代或未被取代的单环环体系或多环环体系稠合；被取代或未被取代的芳基；被取代或未被取代的、支链或无支链的芳基烷基C1‑10；被取代或未被取代的杂芳基；被取代或未被取代的、支链或无支链的杂芳基烷基C1‑10；被取代或未被取代的非芳香族杂环基C3‑9；被取代或未被取代的、支链或无支链的杂环基烷基C3‑9；被取代或未被取代的杂环基C3‑9或杂环基‑烷基C1‑10基团，其中杂环基与另外的被取代或未被取代的单环环体系或多环环体系稠合；或R2和R3连同桥接氮形成被取代或未被取代的杂环烷基C3‑9；或被取代或未被取代的杂芳基C3‑9；或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.11.14 EP 12382448.41.一种通式(I)的化合物：
其中
n选自1、2、3或4；
R1代表碳连接的被取代或未被取代的芳基或杂芳基；
R2和R3独立地代表：氢原子；
支链或无支链的、饱和或不饱和的、任选地至少被单取代的脂肪族基
团C1-10；
被取代或未被取代的环烷基C3-9；支链或无支链的环烷基-烷基C1-10基团，其中烷基和/或环烷基任选地至少被单取代；被取代或未被取代的环
烷基C3-9或环烷基烷基C1-10基团，其中环烷基与另外的被取代或未被取代
的单环环体系或多环环体系稠合；
被取代或未被取代的芳基；被取代或未被取代的、支链或无支链的芳
基烷基C1-10；
被取代或未被取代的杂芳基；被取代或未被取代的、支链或无支链的
杂芳基烷基C1-10；被取代或未被取代的非芳香族杂环基C3-9；被取代或未
被取代的、支链或无支链的杂环基烷基C3-9；
被取代或未被取代的杂环基C3-9或杂环基-烷基C1-10基团，其中杂环
基与另外的被取代或未被取代的单环环体系或多环环体系稠合；
或R2和R3连同桥接氮形成被取代或未被取代的杂环烷基C3-9；或被
取代或未被取代的杂芳基C3-9；
或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1代表选自以下的基团：
其中Ra独立地代表氢原子、烷基C1-C6、卤素原子、卤代烷基C1-C6、
-CN、-OR或-SO2R，其中R选自氢或烷基C1-C6。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中R2和R3独立地
代表：支链或无支链的、饱和或不饱和的、任选地至少被单取代的脂肪族
基团C1-10；被取代或未被取代的芳基；被取代或未被取代的、支链或无支
链的芳基烷基C1-10或任选地被单取代的二苯甲基；或R2和R3连同桥接氮
形成被取代或未被取代的杂环烷基C3-9；或被取代或未被取代的杂芳基

\tC3-9；
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R2和R3连同桥接氮形成任选
地被至少一个卤素原子取代的哌啶。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中n是2。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，选自：
·4-苯基-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4-邻甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4-间甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶盐酸盐
·1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(2-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·3,5-二甲基-4-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)异噁
唑盐酸盐
·4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
盐酸盐
·4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶盐
酸盐
·4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧
啶
·4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
(L)-酒石酸盐
·4-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)异喹啉
·4-(2-乙氧基苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶盐酸
盐
·4-(4-氟苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(4-甲氧基苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡
唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苯甲腈
·4-(5-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(4-氯苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·4-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
·1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶...

【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟路易斯·迪亚兹费尔南德斯，卡门·阿尔曼萨，约迪·科比拉阿卓纳，
申请(专利权)人：埃斯特维博士实验室股份有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES