2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物、合成方法及应用技术

本发明专利技术公开了2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物、合成方法及应用。公开了2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药；其合成方法：2-醛基吡咯与羟胺磺酸反应，产物水解，得N-氨基吡咯-2-甲酰胺；再与氯甲酸乙酯反应，再于甲醇钠存在的条件下，环合，再与氯化亚砜反应生成2,4-二氯-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪，其与R1取代的苯酚或硫酚进行反应，再与R2取代的苯胺反应即可。该化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药作为HIV逆转录酶抑制剂的应用；或在制备治疗HIV感染引起的疾病的药物中的应用。药物组合物，包括该化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药。本发明专利技术的化合物具有HIV逆转录酶抑制活性。

【技术实现步骤摘要】
2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物、合成方法及应用
本专利技术涉及2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物、合成方法及应用。
技术介绍
逆转录酶(ReverseTranscriptase，RT)是一类在RNA病毒中，能以单链RNA为模板合成DNA的酶。在部分RNA病毒中，要实现自身的扩增，先由RNA逆转录合成cDNA再由cDNA转录出RNA，作为蛋白质合成模板。人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)是一种RNA病毒，该病毒破坏人体的免疫能力，导致免疫系统失去抵抗力，从而导致各种疾病得以在人体内生存和发展，最后导致艾滋病的发生。因此，逆转录酶是抗HIV-1重要的分子靶点，逆转录酶抑制剂是目前针对艾滋病治疗的有效药物之一。根据逆转录酶抑制剂的化学结构特点，一般将这些药物分为核苷类逆转录酶抑制剂(Nucleosidereversetranscriptaseinhibitor，NRTIs)和非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)。NRTIs类药物长期服用产生的耐药现象和较大的副作用，限制了该类药物的临床应用。NNRTIs主要有亚酰胺硫脲类(Imidoylthiourea，ITU)，二芳基三嗪类(Diaryltriazines，DATA)和二芳基嘧啶类(Diarylpyrimidines，DAPY)。NNRTIs作用于非底物位点，药物具有高效低毒的优势。由于长期用药，使得NNRTIs与RT的结合位点产生突变而引起耐药，导致传统的NNRTIs失去对艾滋病的治疗效果，寻找新的NNRTIs，提高其治疗效果，是抗艾滋病药物研究的主要方向。吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪化合物是一类较新颖的化合物，目前仅有JMedChem.2009,52(23):7360-3.，合成化学,2009,17(3)：304-308，BioorgMedChemLett.2010,20(17):5027-30.，BioorgMedChemLett.2011,,21(5):1425-8.，BioorgMedChemLett.2014,24(16):3700-5.等作为蛋白激酶抑制剂的研究报道。因此，吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物作为一新的NNRTIs，对于发现新的艾滋病治疗药物，克服艾滋病治疗过程中因长期使用产生的临床耐药具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物、合成方法及应用。本专利技术所采取的技术方案是：2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，该2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物的结构式为：其中，X为O或S；该结构式中，R1和R2为苯环上1至3个独立的选自下列的取代基：H、-OH、-NH2、-CN、-CF3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6芳基、5-7元杂芳环基、C3-6杂脂环基、R1O-、R1R2N-、R1S(＝O)n-、R1R2NS(＝O)n-、R3C(＝O)-、R1R2NC(＝O)-、R1OC(＝O)-、R1OC(＝O)NR4-、R1S(＝O)nNR4-、R1R2NC(＝NR5)-、R1R2NC(＝CHNO2)-或R1S(＝O)(＝NR5)-；R1、R2、R3、R4及R5独立地选自：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6芳基、5-7元杂芳环基、C3-6杂脂环基；n＝0-2。R1、R2、R3、R4及R5中所含的氢原子各自独立地被一个或多个相同或不同的G1或G2取代；G1、G2各自独立地选自H、-OH、-NH2、-CN、-CF3、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6芳基、5-6元杂环芳基、C3-6杂脂环基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C6芳氧基、5-7元杂芳氧基、C3-6杂脂环氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷氨基、C6芳氨基、5-7元杂环芳氨基、C3-6杂脂环氨基、C1-6烷氧基-CO-、C3-6环烷氧基-CO-、C6芳氧基-CO-、5-7元杂环芳氧基-CO-、C3-6杂脂环氧基-CO-、C1-6烷氨基-CO-、C3-6环烷氨基-CO-、C6芳氨基-CO-、5-7元杂环芳氨基-CO-或C3-6杂脂环氨基-CO-。2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，该2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物为下列化合物中的至少一种：4-(4-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、4-(4-(2，6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、4-(4-(2，4-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、4-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、4-(4-(4-氯-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、4-(4-(4-溴-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、4-(4-(2,4-二氯-6-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、4-(4-(4-氯-2-氟-6-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、4-(4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、4-(4-(2-溴-4-氯-6-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、4-(2-(4-环丙基苯胺基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-氧基)-3,5-二甲基苯甲氰、4-(2-(4-甲基苯胺基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-氧基)-3,5-二甲基苯甲氰、4-(4-(4-甲酰基-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、4-(4-(4-甲酰基-2-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、4-(2-(4-氰基苯胺基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-氧基)-3,5-二甲基苯甲氰、N-(4-环丙基苯基)-4-(2,4,6-三甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-胺、N-(4-环丙基苯基)-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-胺、4-(4-氯-2,6-二甲基苯氧基)-N-(4-环丙基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、4-(4-(2,4,6-三甲基苯巯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、4-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯巯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、N-(4-环丙基苯基)-4-(2,4,6-三甲基苯巯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-胺、4-(4-(4-环丙基-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
2‑氨基吡咯并[1,2‑f][1,2,4]三嗪类化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于：该2‑氨基吡咯并[1,2‑f][1,2,4]三嗪类化合物的结构式为：其中，X为O或S；该结构式中，R1和R2为苯环上1至3个独立的选自下列的取代基：H、‑OH、‑NH2、‑CN、‑CF3、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C6芳基、5‑7元杂芳环基、C3‑6杂脂环基、R1O‑、R1R2N‑、R1S(＝O)n‑、R1R2NS(＝O)n‑、R3C(＝O)‑、R1R2NC(＝O)‑、R1OC(＝O)‑、R1OC(＝O)NR4‑、R1S(＝O)nNR4‑、R1R2NC(＝NR5)‑、R1R2NC(＝CHNO2)‑或R1S(＝O)(＝NR5)‑；R1、R2、R3、R4及R5独立地选自：H、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C6芳基、5‑7元杂芳环基、C3‑6杂脂环基；n＝0‑2。

【技术特征摘要】
1.2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物或其在药学上可接受的盐，其特征在于：该2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物的结构式为：其中，X为O或S；该结构式中，R1为苯环上1至3个独立的选自下列的取代基：甲基、卤素、-CN、COMe、环丙基；R2为苯环上1个独立的选自下列的取代基：甲基、卤素、-CN。2.根据权利要求1所述的2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物或其在药学上可接受的盐，其特征在于：该2-氨基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪类化合物为下列化合物中的至少一种：4-(4-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、4-(4-(2，6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、4-(4-(2，4-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、4-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、4-(4-(4-氯-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、4-(4-(4-溴-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、4-(4-(2,4-二氯-6-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、4-(4-(4-氯-2-氟-6-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、4-(4-(4-溴-2-氯-6-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、4-(4-(2-溴-4-氯-6-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、4-(2-(4-环丙基苯胺基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-氧基)-3,5-二甲基苯甲氰、4-(2-(4-甲基苯胺基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-氧基)-3,5-二甲基苯甲氰、4-(4-(4-甲酰基-2,6-二甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、4-(4-(4-甲酰基-2-甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基氨基)苯甲氰、4-(2-(4-氰基苯胺基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-氧基)-3,5-二甲基苯甲氰、N-(4-环丙基苯基)-4-(2,4,6-三甲基苯氧基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-胺、N-(4-环丙基苯基)-4-(4-氟-2,6-二甲基苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：张嘉杰，万山河，李琳，李晓娟，伍小云，田元新，吕琳，李中皇，刘叔文，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：广东;44