【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药领域，特别是一种具有抗肿瘤活性的雌留氨基酸酯化合物及其合 成方法。
技术介绍
2-甲氧基雌二醇Q-ME)作为激素类化合物是雌二醇在体内的代谢终产物。近几 年发现其具有非常广谱的抗肿瘤活性，可用来治疗多发性骨髓瘤、前列腺癌、乳腺癌、甲状 腺癌等疾病，具有广谱抗肿瘤作用，并且一些已经产生抗药性的癌细胞对2-ME非常敏感。 2-ME作用机制上与传统抗肿瘤药物不同，其抗肿瘤作用机制主要是抑制细胞增值；诱导 肿瘤细胞和内皮细胞调亡；抗血管生成作用；促进细胞周期停滞；增强肿瘤细胞对辐射的 敏感性等等。但是2-ME存在水溶性差，生物利用度低等缺陷，限制了它的广泛应用。以2-ME类似物为底物的雌留衍生物是针对生物利用低的缺陷制备的，是既保持 或增强抗肿瘤活性又增加其水溶性的新的抗肿瘤化合物。目前关于2-ME衍生物的抗肿瘤 研究已有很多，据Abby Ho等人报道，2-ME 17位羟基与甘氨酸羧基成酯后的化合物保留了 2-ME抗肿瘤活性。基于该研究报道和雌二醇的构效关系可知若在母核A环及B环进行结 构修饰，将会使其抗肿瘤活性降低，所以在母核C环及D环上的修饰就成为...
【技术保护点】
一种具有抗肿瘤活性的雌甾氨基酸酯化合物，其特征在于，该化合物是由氨基酸或小分子肽类和甾体母核、化合物中间体制成，所说的雌甾氨基酸酯化合物的分子结构通式为：＊＊＊所说的化合物中间体的分子结构通式为：＊＊＊所说的甾体母核的分子结构通式为：＊＊＊所说的雌甾氨基酸酯化合物、化合物中间体及甾体母核的结构通式中：Ｒ↓［４］为β－丙氨酸残基、Ｌ－丙氨酸残基、Ｄ－丙氨酸残基、Ｌ－苯丙氨酸残基、Ｄ－苯丙氨酸残基、Ｌ－亮氨酸残基、Ｄ－亮氨酸残基、Ｌ－异亮氨酸残基、Ｄ－异亮氨酸残基、Ｌ－赖氨酸残基、Ｄ－赖氨酸残基、Ｌ－精氨酸残基、Ｄ－精氨酸残基、Ｌ－组氨酸残基、Ｄ－组氨酸残基、Ｌ－天冬氨酸残基、...
【技术特征摘要】
1. 一种具有抗肿瘤活性的雌留氨基酸酯化合物，其特征在于，该化合物是由氨基酸或 小分子肽类和留体母核、化合物中间体制成，所说的雌留氨基酸酯化合物的分子结构通式 为2.权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的雌留氨基酸酯化合物的合成方法，其特征在 于，该雌留氨基酸酯化合物的制备方法是(1)、在_5°C -15°C，将氨基酸或小分子肽类溶解于质量浓度为8 % -10 %的氢氧化钠 水溶液或者碳酸氢钠饱和溶液中，每Iml的质量浓度为8% -10%的氢氧化钠水溶液溶解 2. 5mmol的氨基酸或小分子肽类或者每Iml碳酸氢钠饱和溶液中溶解0. 2mmol氨基酸或小 分子肽类，得溶解液，边搅拌边用氨基酸或小分子肽类摩尔数的1-1. 5倍量的氯甲酸苄酯 以1滴/3-10秒的速度滴加到溶解液中进行反应，若将氨基酸或小分子肽类溶解于质量浓 度为8% -10%的氢氧化钠水溶液中时，在溶解液中需滴加氢氧化钠水溶液保持PH = 8 9，滴完，置于10°C -30°C下，搅拌反应至用茚三酮为显色剂显色至无紫色，或做薄层检测， 薄层检测的目的在于，测定溶液是否反应完全，只有反应完全后，才可进行下一步的操作， 以下同，测得完全反应后，再每次用反应溶液体积0. 5-1. 3倍量的乙醚洗涤3次，弃去乙醚， 得水相，水相用质量浓度为30% -40%的浓盐酸调PH为1-3，出现乳白色固体，对出现乳白 色固体后的液体每次用与乙醚同量的乙酸乙酯萃取3次，合并，合并液依次用每次与乙醚 同量的蒸馏水洗涤2次、饱和食盐水洗涤1次，再以无水硫酸镁干燥6-M小时，抽滤，滤液 减压浓缩，用体积比为1 2-5的乙酸乙酯和石油醚配制的混合溶剂为流动相，过层析柱纯 化或过柱色谱纯化，得纯化的化合物；O)、在10-30°C，将摩尔比为1-1.2 1的纯化的化合物和甾体母核的混合物溶解于 反应溶剂中，每IOOml反应溶剂中溶解2mm0l-5mm0l留体母核，边搅拌边先后加入缩合剂1， 3- 二环己基碳二亚胺和催化剂4- 二甲氨基吡啶，留体母核和1，3_ 二环己基碳二亚胺的摩 尔比为1 1-1.5 ;4-二甲氨基吡啶和1，3_ 二环己基碳二亚胺的摩尔比为1 30-100，搅 拌反应IOmin后，补加上述缩合剂1，3-二环己基碳二亚胺量的0. 4-0. 8倍量的另备的缩合 剂1，3_二环己基碳二亚胺，以使留体母核完全反应，搅拌10-20小时，做薄层检测，过滤，滤 液减压浓缩，用体积比为1 2-5的乙酸乙酯和石油醚配制的混合溶液为流动相过柱色谱纯化，或用乙酸乙酯溶解，过滤，弃去固体，滤液减压浓缩，用甲醇或乙醇重结晶纯化，纯化 后即得化合物中间体，其分子结构通式为3.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的雌留氨基酸酯化合物的合成方法，其特征 在于，具体步骤如下(1)、N-苄氧羰基-β -丙氨酸的制备在_5°C，将IOmmol的β -丙氨酸溶解于4. Oml质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液中， 得溶解液，边搅拌边用Hmmol的氯甲酸苄酯以1滴/4秒的速度滴加到溶解液中进行反应， 并滴加质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液保持PH为8，滴完，置于10°C下，搅拌反应15小 时，用茚三酮为显色剂显色无紫色，再用5ml/次的乙醚洗涤3次，弃去乙醚，得水相，水相用 质量浓度为30%的浓盐酸调PH至3，出现乳白色固体，对出现乳白色固体后的液体用5ml/ 次的乙酸乙酯萃取3次，合并，合并液依次用5ml/次的蒸馏水洗涤2次、5ml的饱和食盐水 洗涤1次，再用无水硫酸镁干燥10小时，抽滤，滤液减压浓缩，得淡黄色油状物，以体积比为 1 3的乙酸乙酯和石油醚配制的混合溶剂为流动相，过层析柱纯化，得白色固体N-苄氧碳 基-β-丙氨酸；O)、2-甲氧基-3-苄氧基-17 β -羟基-1，3，5 (10)-雌三烯-17-(N-苄氧羰基)-β -丙 氨酸酯的制备在10°C，将3. 2mmol的N-苄氧羰基-β -丙氨酸和3. Ommol的2-甲氧基-3-苄氧基-1，3，5 (10)-雌三烯-17 β -醇溶于75ml 二氯甲烷中，边搅拌边先后加入3. Ommol缩合 剂1，3- 二环己基碳二亚胺和0. 09mmol催化剂4- 二甲氨基吡啶，搅拌反应IOmin后，补 加1.5mm0l缩合剂1，3-二环己基碳二亚胺，以使2-甲氧基-3-苄氧基-1，3，5 (10)-雌三 烯-17 β -醇完全反应，搅拌10小时，做薄层检测，过滤，滤液减压浓缩，得淡黄色油状物，用 体积比为1 3的乙酸乙酯和石油醚配制的混合溶液为流动相过柱色谱纯化，得化合物中 间体2-甲氧基-3-苄氧基-17 β -羟基-1，3，5 (10)-雌三烯-17- (N-苄氧羰基)_ β -丙氨 酸酯；(3)、2_甲氧基-3，17 β - 二羟基-1,3,5 (10)-雌三烯-17- β -丙氨酸酯的制备在60°C，将1. 64g2-甲氧基-3-苄氧基-17 β -羟基-1，3，5 (10)-雌三烯-17- (N-苄氧 羰基)-β -丙氨酸酯溶于无水甲醇中，溶解后，加入0. 82g的10%钯碳催化剂，加氢至压力 为50I^i，反应4小时，薄层检测后，过滤，滤液减压浓缩，得灰白色固体，用体积比为1 2 的甲醇和乙酸乙酯配制的混合溶液为流动相过柱色谱纯化，得2-甲氧基-3，17 β - 二羟 基-1，3，5 (10)-雌三烯-17- β -丙氨酸酯。4.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的雌留氨基酸酯化合物的合成方法，其特征 在于，具体步骤如下(1)、N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸的制备在-3°C，将IOmmol的L-苯丙氨酸溶解于4. Oml质量浓度为9%的氢氧化钠水溶液中， 得溶解液，边搅拌边用Hmmol的氯甲酸苄酯以1滴/5秒的速度滴加到溶解液中进行反应， 并滴加质量浓度为9%的氢氧化钠水溶液保持PH为8，滴完，置于15°C下，搅拌反应15小 时，做薄层检测，测得溶液完全反应后，再用5ml/次的乙醚洗涤3次，弃去乙醚，得水相，水 相用质量浓度为35%的浓盐酸调PH至2，出现乳白色固体，对出现乳白色固体后的液体用 5ml/次的乙酸乙酯萃取3次，合并，合并液依次用5ml/次的蒸馏水洗涤2次、5ml的饱和食 盐水洗涤1次，再以无水硫酸镁干燥15小时，抽滤，滤液减压浓缩，得淡黄色油状物，以体 积比为1 4的乙酸乙酯和石油醚配制的混合溶剂为流动相，过柱色谱纯化，得N-苄氧碳 基-L-苯丙氨酸；(2)、16α -乙基-2-甲氧基-3-苄氧基-17 β -羟基-1，3，5 (10)-雌三烯-17- (N-苄氧 羰基)-L-苯再氨酸酯的制备在15°C，将3. 2mmol的N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸和3. Ommol的16 α-乙基-2-甲 氧基-3-苄氧基1，3，5 (10)-雌三烯-17 β -醇溶于75ml 二氯甲烷中，边搅拌边先后加入 3. Ommol缩合剂1，3_ 二环己基碳二亚胺和0. 09mmol催化剂4- 二甲氨基吡啶，搅拌反应 IOmin后，补加1. 8mmol缩合剂1，3- 二环己基碳二亚胺，以使16 α -乙基-2-甲氧基-3-苄 氧基1，3，5 (10)-雌三烯-17 β -醇完全反应，搅拌15小时，做薄层检测，过滤，滤液减压浓 缩，得淡黄色油状物，用体积比为1 4的乙酸乙酯和石油醚配制的混合溶液为流动相过柱 色谱纯化，得化合物中间体16 α -乙基-2-甲氧基-3-苄氧基-17 β -羟基-1，3，5 (10)-雌 三烯-17- (N-苄氧羰基)-L-苯丙氨酸酯；(3)、16α -乙基-2-甲氧基-3，17 β - 二羟基-1,3,5 (10)-雌三烯-17-L-苯丙氨酸酯 的制备在60°C，将1.97g 16 α-乙基-2-甲氧基-3-苄氧基-17 β -羟基_1，3，5 (10)-雌三 烯-17-(N-苄氧羰基)-L-苯丙氨酸酯溶于无水乙醇中，溶解后，加入0. 95g的10%钯碳(Pd/C)催化剂，加氢至压力为55I^i，反应4. 5小时，薄层检测后，过滤，滤液减压浓缩，得灰 白色固体，用体积比为1 5的乙酸乙酯石油醚配制的混合溶液为流动相过柱色谱纯化， 得16 α-乙基-2-甲氧基-3，17 3-二羟基-1，3，5(10)-雌三烯-17-1^-苯丙氨酸酯。5.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的雌留氨基酸酯化合物的合成方法，其特征 在于，具体步骤如下(1)、N-苄氧羰基-L-亮氨酸的制备在2°C，将IOmmol的L-亮氨酸溶解于4. Oml质量浓度为8%的氢氧化钠水溶液中，得 溶解液，边搅拌边用Hmmol的氯甲酸苄酯以1滴/6秒的速度滴加到溶解液中进行反应，并 滴加质量浓度为8%的氢氧化钠水溶液保持PH为9，滴完，置于20°C下，搅拌反应15小时， 用茚三酮为显色剂显色无紫色，再用5ml/次的乙醚洗涤3次，弃去乙醚，得水相，水相用质 量浓度为37%的浓盐酸调PH至1，出现乳白色固体，对出现乳白色固体后的液体用5ml/次 的乙酸乙酯萃取3次，合并，合并液依次用5ml/次的蒸馏水洗涤2次、5ml的饱和食盐水洗 涤1次，再以无水硫酸镁干燥18小时，抽滤，滤液减压浓缩，得淡黄色油状物，以体积比为 1 4的乙酸乙酯和石油醚配制的混合溶剂为流动相，过柱色谱纯化，得N-苄氧羰基-L-亮 氨酸；(2)、16α - (N，N- 二甲基)氨甲基_2_甲氧基-3-苄氧基-17 β -羟基-1，3，5 (10)-雌 三烯-17-(N-苄氧羰基)-L-亮氨酸酯的制备在20°C，将3. 2mmol的N-苄氧羰基-L-亮氨酸和3. Ommol的16 α - (N, N- 二甲基)氨 甲基-2-甲氧基-3-苄氧基-1，3，5 (10)-雌三烯-17 β -醇溶于75ml氯仿中，边搅拌边先后 加入3. Ommol缩合剂1，3- 二环己基碳二亚胺和0. 09mmol催化剂4- 二甲氨基吡啶，搅拌反 应IOmin后，补加2. Immol缩合剂1，3- 二环己基碳二亚胺，以使16 α - (N，N- 二甲基)氨甲 基-2-甲氧基-3-苄氧基-1，3，5 (10)-雌三烯-17 β -醇完全反应，搅拌10小时，做薄层检 测，过滤，滤液减压浓缩，得淡黄色油状物，再用乙酸乙酯溶解，过滤，弃去固体，滤液减压浓 缩，得淡黄色固体，用无水乙醇重结晶，得化合物中间体16 α _(Ν，Ν-二甲基)氨甲基-2-甲 氧基-3-苄氧基-17 β -羟基-1，3，5 (10)-雌三烯-17- (N-苄氧羰基)-L-亮氨酸酯；(3)、16α-(N，N-二甲基)氨甲基-2-甲氧基-3，17 β - 二羟基 _1，3，5 (10)-雌三 烯-17-L-亮氨酸酯的制备在20°C，将1.5(^16 0-(队^二甲基)氨甲基-2-甲氧基-3-苄氧基-17 β-羟基-1， 3，5 (10)-雌三烯-17- (N-苄氧羰基)-L-亮氨酸酯溶于无水乙醇中，溶解后，加入0. 75g的 10%钯碳催化剂，加氢至压力为6(^si，反应6小时，薄层检测后，过滤，滤液减压浓缩，得灰 白色固体，用无水甲醇重结晶，得16α_(Ν，N-二甲基)氨甲基-2-甲氧基_3，17β_ 二羟 基-1，3，5 (10)-雌三烯-17-L-亮氨酸酯。6.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的雌留氨基酸酯化合物的合成方法，具特征 在于，具体步骤如下(1)、Ν，Ν ‘_ 二苄氧羰基-L-赖氨酸的制备在6°C，将IOmmol的L-赖氨酸溶解于4. Oml质量浓度为10 %的氢氧化钠水溶液中， 得溶解液，边搅拌边用Hmmol的氯甲酸苄酯以1滴/7秒的速度滴加到溶解液中进行反应， 并滴加质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液保持PH为8，滴完，置于23°C下，搅拌反应15小 时，用茚三酮为显色剂显色无紫色，再用5ml/次的乙醚洗涤3次，弃去乙醚，得水相，水相用质量浓度为30%的浓盐酸调PH至3，出现乳白色固体，对出现乳白色固体后的液体用5ml/ 次的乙酸乙酯萃取3次，合并，合并液依次用5ml/次的蒸馏水洗涤2次、5ml的饱和食盐水 洗涤1次，再以无水硫酸镁干燥20小时，抽滤，滤液减压浓缩，得淡黄色油状物，以体积比为 1 4的乙酸乙酯和石油醚配制的混合溶剂为流动相，过柱色谱纯化，得N，N ‘-二苄氧羰 基-L-赖氨酸；(2),2-甲氧基...
【专利技术属性】
技术研发人员：张振中，施秀芳，张崇威，张红岭，马岩，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：41[]
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