光学活性的ω-芳基-（2S）-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸衍生物的合成方法技术

本发明专利技术涉及光学活性的ω－芳基－（２Ｓ）－Ｎ－叔丁氧羰基－α－氨基酸衍生物的合成，特别是涉及ω－芳基－（２Ｓ）－Ｎ－叔丁氧羰基－α－氨基酸酯的合成。本发明专利技术工艺中，以常规、易得的ω－芳基烷基溴代物制备成格式试剂和Ｎ－叔丁氧羰基－Ｌ－焦谷氨酸乙酯反应，生成ω－芳基－５－酮－（Ｓ）－Ｎ－叔丁氧羰基－α－氨基酸乙酯，然后在还原ω－芳基－５－酮－（Ｓ）－Ｎ－叔丁氧羰基－α－氨基戊酸乙酯得到ω－芳基－（Ｓ）－Ｎ－叔丁氧羰基－α－氨基酸乙酯。本发明专利技术反应工艺选择合理，采用了化工市场上有售的各种ω－芳基烷基溴代物和Ｎ－叔丁氧羰基－Ｌ－焦谷氨酸乙酯为原料，不仅缩短了合成时间，而且避免了文献中使用昂贵的酶试剂，可以大规模进行生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及光学活性的ω-芳基-(2S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸衍生物的合成方法，特别是涉及ω-芳基-(2S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸酯的合成方法。
技术介绍
芳香族氨基酸的衍生物对生物的神经元细胞起着使其的兴奋作用。ω-苯基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸属于芳香族氨基酸，这-系列的氨基酸都有很好的生物活性，比如5-苯基-(S)-2-N-叔丁氧羰基-氨基酸，这一系列结构的氨基酸都表现出很强抑制Cathepsin K作用，Cathepsin K是破骨细胞上的一种生物酶，对骨吸收起着至关重要的作用。ω-芳香族氨基酸不仅是重要的医药中间体，在药物分子中有着很多应用，而且ω-芳香族氨基酸还有其它一些生化性质，对生物体的生理功能调节有着重要的作用。目前，ω-芳基-(2S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸衍生物的合成方法为先制备(S)-N-叔丁氧羰基-5-烯基-α-氨基酸酯，再转化为对应的硼试剂，在PdCl2(dppf)催化下与相应的碘代苯反应得到相应的ω-芳基-(2S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸酯(Org.Biomol.Chem.；EN；1；6；2003；973~977)。这种合成方法存在合成时间长，不能工业化生产等问题；且合成工艺中使用了昂贵的钯试剂，合成成本较高。
技术实现思路
本专利技术需要解决的技术问题是采用了一条全新的、反应时间短、成本低、适于规模化工业生产的光学活性的ω-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸衍生物合成方法，解决了现有文献工艺中ω-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸衍生物合成时间长，不能工业化生产的问题；且避免了现有工艺中昂贵钯试剂的使用，降低了合成成本。本专利技术的技术方案本专利技术以常规、易得的ω-芳基烷基溴代物制备成格式试剂，然后与N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯反应，生成ω-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸乙酯，然后再还原ω-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸乙酯得到ω-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸乙酯。本专利技术的具体合成工艺如下先制备ω-芳基烷基溴代物的格式试剂，然后跟N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯反应，生成ω-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸乙酯，然后再还原ω-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸乙酯得到5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯。在选择还原方法的时候，根据5-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯是脂肪酮还是芳香酮来决定还原试剂的选用。由于分子中有酯基，所以要选择性使用还原试剂。本专利技术的反应式如下 其中R代表芳环上的0-3个氢原子被取代的基团，被取代基团为C1～C3烷基、甲氧基、氟原子、氯原子或N，N-二甲氨基中的一种；n为0～4个碳的直链烷基。芳香酮的还原，可以直接用氢化的方法来还原。 脂肪酮的还原，溶剂选用甲醇、乙醇、冰醋酸或四氢呋喃中的一种，采用对甲基苯磺酰肼和还原剂结合的一锅还原法来实现，还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠或醋酸硼氢化钠中的一种，还原温度为0℃到50℃。 本专利技术的有益效果本专利技术反应工艺选择合理，其采用了化工市场上有售的各种ω-芳基烷基溴代物和N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯为原料，不仅缩短了合成时间，而且避免了文献中使用昂贵的钯试剂或酶试剂，可以大规模进行生产。具体实施例方式下列实施例有助于了解本专利技术，但不局限于本
技术实现思路
。实施例16-苯基-(S)-2-N-叔丁氧羰基-氧基己酸乙酯第一步6-苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基己酸乙酯的合成 首先制备格式试剂装备着一个滴液漏斗和内测温度计的三口烧瓶，放入镁(0.48g，20mmol)和干燥过的四氢呋喃(30mL)，将其内置换成氮气气氛，滴液漏斗配制苄溴(3.4g，20mmol)的干燥四氢呋喃(10mL)溶液.开始滴入2mL该溶液引发反应，然后慢慢滴入剩余部分，维持内温在60-70℃。N-叔丁氧羰基焦谷氨酸乙酯(4.6g，18mmol)的干燥四氢呋喃溶液(100mL)用干冰、丙酮和水体系冷却到零下50℃和零下40℃之间，滴入苄溴的格式试剂(40mL，20mmol)，滴加完毕，反应液在此温度下搅拌60分钟，慢慢升至室温，搅拌过夜。在零下10℃左右，用10％饱和氯化铵溶液淬灭，分开有机层，水层用乙醚50mL萃取三次，合并的有机层用水、饱和食盐水洗，之后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)得到目标的酮，6-苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基己酸乙酯(2.0g，产率32％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.17-7.32(m，5H，Ar-H)，5.05(br，1H，N-H)，4.20(br，1H，N-CH)，4.18(q，2H，J＝7.2Hz，OCH2)，3.68(s，2H)，2.55(m，2H)，2.10(m，1H)，1.83(m，1H)，1.43(s，9H，tBu)，1.25(t，3H，J＝7.2Hz，O-C-CH3)。第二步6-苯基-(S)-2-N-叔丁氧羰基-氨基己酸乙酯的合成 6-苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基己酸乙酯(2.0g，5.7mmol)，溶于乙酸(20mL)，加入对甲基苯磺酰肼(1.3g，7mmol)，反应半小时后，TLC显示反应原料反应完后，加入醋酸硼氢化钠(5.10g，24mmol)，4个小时后，TLC检测到中间体反应完全后，加水20mL，用二氯甲烷20mL萃取三次，用饱和食盐水洗，之后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)得到目标产物6-苯基-(S)-2-N-叔丁氧羰基-氨基己酸乙酯(0.764g，产率40％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.14-7.26(m，5H)，5.05(br，1H)，4.23(br，1H)，4.17(q，2H)，2.60(t，2H)，1.60-1.85(m，6H)，1.44(s，9H，tBu)，1.25(t，3H)。实施例27-苯基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基庚酸乙酯的合成第一步7-苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基庚酸乙酯的合成 首先制备格式试剂装备着一个滴液漏斗和内测温度计的三口烧瓶，放入镁(0.48g，20mmol)和干燥过的四氢呋喃(30mL)，将其内置换成氮气气氛，滴液漏斗配制溴乙基苯(3.7g，20mmol)的干燥四氢呋喃(10mL)溶液. 开始滴入2mL该溶液引发反应，然后慢慢滴入剩余部分，维持内温在60-70℃。N-叔丁氧羰基焦谷氨酸乙酯(4.6g，18mmol)的干燥四氢呋喃溶液(100mL)用干冰、丙酮和水体系冷却到零下50℃和零下40℃之间，滴入上述的溴乙基苯格式试剂(40mL，20mmol)，滴加完毕，反应液在此温度下搅拌60分钟，慢慢升至室温，搅拌过夜。在零下10℃左右，用10％饱和氯化铵溶液淬灭，分开有机层，水层用乙醚50mL萃取三次，合并的有机层用水、饱和食盐水洗，之后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)得到目标的酮，7-苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基庚酸乙酯(3.0g，yield 46％).1H NM本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种光学活性的ω－芳基－（２Ｓ）－Ｎ－叔丁氧羰基－α－氨基酸衍生物的合成方法，其特征是，首先将ω－芳基烷基溴代物制备成格式试剂，然后与Ｎ－叔丁氧羰基－Ｌ－焦谷氨酸乙酯反应，生成ω－芳基－５－酮－（Ｓ）－Ｎ－叔丁氧羰基－α－氨基酸乙酯，然后再还原ω－芳基－５－酮－（Ｓ）－Ｎ－叔丁氧羰基－α－氨基酸乙酯得到ω－芳基－（Ｓ）－Ｎ－叔丁氧羰基－α－氨基酸乙酯，反应式如下：＊＊＊其中Ｒ代表芳环上的０－３个氢原子被取代的基团，被取代基团为Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］烷基、甲氧基 、氟原子、氯原子或Ｎ，Ｎ－二甲氨基中的一种；ｎ为１～４个碳的直链烷基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张治柳，丁传勇，马汝建，陈曙辉，李革，
申请(专利权)人：上海药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]