苯并喹嗪-2-羧酸的前药制造技术

本发明专利技术涉及新的光学纯的苯并喹嗪－２－羧酸的前药以及包含该前药的药物组合物。具体说，本发明专利技术涉及Ｓ－（－）－９－氟－６，７－二氢－８－（４－羟基哌啶－１－基）－５－甲基－１－氧代－１Ｈ，５Ｈ－苯并［ｉ，ｊ］喹嗪－２－羧酸的Ｌ－丙氨酸和Ｌ－缬氨酸前药磺酸盐。本发明专利技术的化合物和组合物可用于治疗革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌感染，尤其是耐药性革兰氏阳性生物和革兰氏阴性生物导致的感染，分枝杆菌感染以及出现的医院病原体感染。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的光学纯的苯并喹嗪-2-羧酸的前药以及包含该前药的药物 组合物。本专利技术的化合物和组合物可用于治疗革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和 厌氧菌感染，尤其是耐药性革兰氏阳性生物和革兰氏阴性生物导致的感染，分 枝杆菌感染以及出现的医院病原体感染。
技术介绍
前药是治疗剂，其本身无活性但在体内转化为有治疗活性的母体分子。前 药具有最优的物理化学、药动学和药效学性质。可将它们设计成克服药学、药 动学或药效学屏障，例如口服吸收不足、溶解度差、化学稳定性不够、不能接 受的味道或气味、刺激或疼痛、血脑屏障渗透性不充分、毒性以及显著的系统 前代谢。为了使用方便，大多数药物通过口服途径给药。从口服途径递送药物面临 明显的障碍，常常不能让所有给予的药物都到达其指定的作用部位。化合物克 服口服给药障碍到达全身循环的程度可通过术语口服生物利用度进行定量。手性氟喹诺酮S-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-l-基)-5-甲基-l-氧代 -111，511-苯并喹嗪-2-羧酸，也称为S(-)-那氟沙星在日本专利JP 63,192,753A 和JP 05,339,238A中描述。S-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-l-基)-5-甲基-l-氧代-lH,5H-苯并喹 嗪-2-羧酸由于其抗菌活性曲线而具有用作市售抗菌剂的潜在能力。但是，大鼠 中静脉内途径给予S-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-l-基)-5-甲基-l-氧代 -111，511-苯并^]喹嗪-2-羧酸钠盐具有导致静脉炎的高风险性。并且，28°C， pH8.0-9.5范围内，S-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-l-基)-5-甲基-l-氧代 -111,511-苯并喹嗪-2-羧酸的水溶性为0.8-2.0毫克/毫升，从而导致必须将该 药物配制成片剂或胶囊的问题，或者制备用于强饲法和胃肠外注射的制剂。因此，能够克服上述问题的合适的实体将有助于开发在人和动物中全身性使用的 可接受的剂型。为此，我们发现S-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-l-基)-5-甲基-l-氧代 -lH,5H-苯并喹嗪-2-羧酸L-精氨酸盐是一种广谱抗生素，大鼠静脉内途径 给予导致静脉炎的风险较低，如PCT申请WO 00/68229中所述。最稳定的盐 形式，S-(-)-9-氟-6，7-二氢-8-(4-羟基哌啶-l-基)-5-甲基-l-氧代-lH,5H-苯并喹 嗪-2-羧酸L-精氨酸盐四水合物在PCT申请WO 05/023805Al(以及对应的美 国专利7,164,023)中描述。可用于制备稳定的药物剂型，包括水性溶液剂。由 于它在pH9.5下优良的水溶性，重复静脉内给药而不会导致静脉炎症的理想适 宜性，及其安全性曲线，该注射剂型尤其适合长时间静脉内疗法，用于治疗细 菌感染导致的疾病。但是，发现8-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-111,511-苯并喹嗪-2-羧酸和S-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-l-基)-5-甲基-l-氧代 -111，511-苯并喹 嗪-2-羧酸的口服生物利用度差可能是因为溶解不完全，因而体内吸收差。而 8-(-)-9-氟-6，7-二氢-8-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-111,511-苯并["喹嗪-2-羧酸的L-精氨酸盐的口服生物利用度差可能是因为该化合物通过pH约1-2的 胃部区域时在酸性pH条件下倾向于沉淀。因此，利用前药方法来改善S-(-)-9-氟-6，7-二氢-8-(4-羟基哌啶-l-基)-5-甲 基-l-氧代-lH,5H-苯并喹嗪-2-羧酸的口服生物利用度。S-(-)-9-氟-6,7-二氢 -8-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-111,511-苯并喹嗪-2-羧酸的前药不具有最优特征(例如在消化道中很可 能存在的广泛pH范围内的充分溶解性)以显示实质上的前药作用，或与S-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-l-基)-5-甲基-l-氧代-lH，5H-苯并喹嗪-2-羧酸 L-精氨酸盐四水合物相比，该前药不能提高S-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基-1-氧代-111,511-苯射^]喹嗪-2-羧酸的口服生物利用度。在氨基酸 前药中，还描述了 L-丙氨酸和L-缬氨酸前药。这两种前药都具有有限的水溶 性(< 10毫克/毫升)。通常认为水溶性不充分是限制口服生物利用度的重要因素。本专利技术的目的是提供在消化道中可能遇到的宽pH范围内具有改善的水溶 性且口服生物利用度提高的化合物。专利技术概述本专利技术描述了式I的S-(-)-9-氟-6，7-二氢-8-(4-羟基哌啶-l-基)-5-甲基-l-氧 代-lH,5H-苯并喹嗪-2-羧酸的前药的盐及其药学上可接受的溶剂合物、多晶 型物或水合物<formula>formula see original document page 7</formula>式I式中R是CH3或CH(CH3)2;和Ri是CrC6烷基或任选地被一个或多个选自CrC6烷基、卣素、硝基、 羟基或Q-C6垸氧基的取代基所取代的苯基。本专利技术也涉及一种制备式I化合物的方法，所述方法包括以下步骤 使胺保护的L-丙氨酸或L-缬氨酸与8-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基小氧代-lH,5H-苯并喹嗪-2-羧酸偶联以形成式II的化合物， 式II的化合物脱保护，和分离式I的本专利技术化合物或其药学上可接受的盐。此外，本专利技术还提供了制备式I的化合物及其多晶型物和水合物的方法。本专利技术还涉及包含本专利技术化合物的药物组合物，并涉及使用本专利技术化 合物和组合物来治疗或预防细菌感染的方法。本专利技术一个或多个实施方式的详细描述如下所述。通过说明书和权利 要求书，本专利技术的其他特征、目的和优点将显而易见。专利技术详述本专利技术描述了式I的S-(-)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基哌啶-l-基)-5-甲基-l-氧 代-lH,5H-苯并喹嗪-2-羧酸的前药及其药学上可接受的溶剂合物、多晶型物 或水合物<formula>formula see original document page 8</formula>式I式中R是CH3或CH(CH3)2;和Rj是CVC6垸基或任选地被一个或多个选自CrC6烷基、卤素、硝基、 羟基或CrC6垸氧基的取代基所取代的苯基。水溶性是药物口服生物利用度的重要参数。发现pH7时本专利技术化合物 的水溶性>200毫克/毫升，显著高于游离碱或盐酸盐。与母体化合物即S-(-)-9-氟-6，7-二氢-8-(4-羟基哌啶-l-基)-5-甲基-l-氧代 -111,511-苯并喹嗪-2-羧酸及其1^精氨酸盐相比，式I的化合物能提供尤其优 良的吸收性，表现为大鼠口服给药后AUC和C,提高。同样，与8-(-)-9-氟-6，7-二氢-8-(4-L-丙氨酰氧基(alaninyloxy)哌啶-l-基)-5-甲基-l-氧代-lH,5H-苯并 喹嗪-2-羧酸的前药盐酸盐相比，大鼠口服给予后本专利技术化合物的AUC和Cma本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的溶剂合物、多晶型物或水合物：　＊＊＊　式Ⅰ　式中：　Ｒ是ＣＨ↓［３］或ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］；和　Ｒ↓［１］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或任选地被一个或多个选自Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［６］烷基、卤素、硝基、羟基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基的取代基所取代的苯基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MV帕特尔，VN德塞，PK德斯潘德，RD约勒，RP卡勒，
申请(专利权)人：沃克哈特有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]