本发明专利技术公开了对治疗诸如胰岛素抵抗综合征、糖尿病、多囊卵巢综合征、高脂血症、脂肪性肝病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化症和动脉硬化症等各种代谢紊乱有用的试剂。式（Ⅰ）中，ｎ是１或２；ｍ是０、１、２、３或４；ｑ是０或１；ｔ是０或１；Ｒ↑［１］是具有１～３个碳原子的烷基；Ｒ↑［２］是氢、卤素、具有１～３个碳原子的烷基或具有１～３个碳原子的烷氧基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］之一是氢或羟基，另一个是氢；或者Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］合起来为＝Ｏ；Ｒ↑［５］是氢或者具有一个、两个、三个、四个或五个碳原子的烷基；Ａ是不具有取代基的苯基或者是具有选自下述基团中的１个或２个基团作为取代基的苯基：卤素、羟基、具有１或２个碳原子的烷基、全氟甲基、具有１或２个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者Ａ是具有３～６个环碳原子的环烷基，其中所述环烷基不具有取代基或者一个或两个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者Ａ是具有１或２个选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的环杂原子的五元或六元杂芳环，所述杂芳环通过环碳与式Ⅰ的化合物的剩余部分共价连接。作为选择，所述试剂可以是式Ⅰ的化合物的药学可接受的盐。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗代谢紊乱的化合物
技术介绍
糖尿病是发病和死亡的重要原因。慢性高血糖会导致多种使人虚弱的并发症肾病，通常必须进行透析或肾脏移植；周围神经病变；导致 失明的视网膜病；导致截肢的腿脚溃烂；脂肪肝病，有时发展成肝硬化; 并容易弓I发冠状动脉疾病和心肌梗塞。糖尿病有两种主要类型。I型糖尿病(或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM》 是由于胰岛内产生胰岛素的P细胞的自身免疫性损伤所致。该病通常发 作在儿童期或青春期。治疗方法主要包括每天多次注射胰岛素，并结合 频繁检测血糖水平以指导对胰岛素剂量的调整，这是因为过量的胰岛素 会导致低血糖症，随之导致大脑损伤和其他功能损伤。II型糖尿病(或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))通常在成人期发展。 NIDDM与诸如脂肪组织、肌肉和肝脏等利用葡萄糖的组织对胰岛素作用 的抵抗有关。起初，胰岛P细胞通过分泌过量的胰岛素进行补偿。最终 胰岛衰竭，导致补偿不全和慢性高血糖症。相反，中度的胰岛机能不全 可先于外周胰岛素抵抗而发生或与外周胰岛素抵抗同时发生。有几类药 物可用于治疗NIDDM: 1)胰岛素释放剂，它直接刺激胰岛素释放，有 低血糖症的危险；2)膳食胰岛素释放剂，其加强葡萄糖诱导的胰岛素分 泌，必须在每餐前服用；3)双胍类药物，包括二甲双胍，该类药物能削 弱肝糖异生(在糖尿病中反常升高)；4)胰岛素增敏剂，例如噻唑烷二酮 衍生物罗格列酮和吡格列酮，胰岛素增敏剂能提高对胰岛素的外周应答， 但有诸如体重增加、浮肿和偶发的肝脏毒性等副作用；5)胰岛素注射剂， 在NIDDM的后期，当胰岛在长期的过度刺激下已经衰竭时，经常需要 该胰岛素注射剂。在没有明显的高血糖症的情况下也会发生胰岛素抵抗，胰岛素抵抗 通常与动脉硬化症、肥胖症、高脂血症和原发性高血压有关。该类异常构成"代谢综合征"或"胰岛素抵抗综合征"。胰岛素抵抗还与脂肪肝有关，脂肪肝可发展成慢性肝炎(NASH;"非酒精性脂肪性肝炎")、纤维化和肝硬化。总体而言，胰岛素抵抗综合征包括但不局限于糖尿病，年龄超过40岁的人发病和死亡的重要原因大多始于胰岛素抵抗综合征。尽管存在这些药物，糖尿病仍是一个重要的且日益严重的公众健康问题。糖尿病的晚期并发症消耗很大比例的国家卫生保健资源。需要能有效处理胰岛素抵抗和胰岛衰竭的主要缺陷、与己有药物相比副作用更少或更温和的新型口服活性治疗剂。目前没有安全有效的治疗脂肪肝疾病的方法。因此这样的治疗方法在治疗该病症方面将很有价值。WO 04/091486、 WO 04/073611和WO 02/100341(均属于维尔斯达医疗公司)披露了硫被氧取代的特定化合物。前述出版物没有披露如下所示的式I范围内的任何化合物。本专利技术提供一种如下所述的生物活性剂。本专利技术提供如下所述的生 物活性剂在制备用于治疗胰岛素抵抗综合征、糖尿病、恶病质、高脂血 症、脂肪肝疾病、肥胖症、动脉粥样硬化症或动脉硬化症的药物方面的 用途。本专利技术提供治疗患有胰岛素抵抗综合征、糖尿病、恶病质、高脂 血症、脂肪肝疾病、肥胖症、动脉粥样硬化症或动脉硬化症的哺乳动物 对象的方法，所述方法包括给对象施用有效量的如下所述的生物活性剂。 本专利技术提供一种包含如下所述的生物活性剂和药学可接受的载体的药物 组合物。本专利技术的生物活性剂是式I的化合物<formula>formula see original document page 10</formula>其中，n是l或2; m是O、 1、 2、 3或4; q是O或l; t是O或l;
技术实现思路
W是具有1 3个碳原子的烷基；W是氢、卤素、具有1 3个碳原子的 烷基或具有1 3个碳原子的烷氧基；W和W之一是氢或羟基，另一个 是氢；或者^和I^合起来为K); RS是氢或者具有一个、两个、三个、 四个或五个碳原子的垸基；A是不具有取代基的苯基或者是具有选自下 述基团中的l个或2个基团作为取代基的苯基卤素、羟基、具有l或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧 基；或者A是具有3 6个环碳原子的环垸基，其中所述环烷基不具有取 代基或者一个或两个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者A是具有1 或2个选自N、 S和O的环杂原子的五元或六元杂芳环，所述杂芳环通 过环碳与式I的化合物的剩余部分共价连接。作为选择，所述试剂可以是 式I的化合物的药学可接受的盐。据认为本专利技术的生物活性剂在下述一种或多种生物活性检测中具有 活性，所述生物活性检测是人糖尿病和胰岛素抵抗综合征的公认动物模 型。因此，这样的制剂可用于治疗糖尿病和胰岛素抵抗综合征。具体实施方式 定义此处所用的术语"烷基"是指直链或支链的烷基基团。被称为具有特 定数目碳原子的烷基基团是指具有该指定数目碳的任何垸基基团。例如， 具有三个碳原子的烷基可以是丙基或异丙基；具有四个碳原子的烷基可 以是正丁基、l-甲基丙基、2-甲基丙基或叔丁基。此处所用的术语"卤素"指氟、氯、溴和碘中的一个或多个。此处所用的例如在全氟甲基或全氟甲氧基中所用的术语"全氟"是指 所述基团的所有的氢原子均被氟原子代替。此处所用的"Ac"指基团CH3C(0)-。本文中用化学名或如下所示的双字母代码来表示某些化学化合物。 化合物DH、 DI和DJ包含在以上所示的式I的范围内。 DH 4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基)-硫代乙酸 DI 4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-4-羟基-硫代丁酸DJ 4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧-硫代丁酸 此处所用的过渡术语"包含"是开放式的。使用该术语的权利要求可 含有除该权利要求中所述的那些要素以外的要素。 本专利技术的化合物在上述式I的描述中，星号表示可能的手性中心，并且当W和R4 之一是羟基，另一个是氢时该碳为手性的。在这样的情况中，本专利技术提 供式I的化合物的外消旋体、(R)对映体和(S)对映体，据信它们都具有活 性。例如，如CWrality 11:420-425 (1999)中所述，可用HPLC分离这些对 映体的混合物。在上述"
技术实现思路
"中所述的试剂、用途、方法或药物组合物的一个 实施方式中，m是0、 2或4。在上述"
技术实现思路
"中所述的试剂、用途、方法或药物组合物的一个 实施方式中，n是l; q是0; t是0; W是氢。在本专利技术的一个实施方式 中，"A"是2,6-二甲基苯基。这类化合物的实例包括化合物DH、 DI和 DJ。在本专利技术的生物活性剂的优选实施方式中，所述活性剂基本上(至少 98%)是纯态的。 反应方案可根据下述反应方案制备本专利技术的生物活性剂。可经由方案l的反应制备式I的化合物，其中m是0 4， q是0或 1， t是0或l， n是l或2， R'是具有l 3个碳原子的烷基，W是氢、 卤素、具有1 3个碳原子的烷氧基或具有1 3个碳原子的垸基，W和 W之一是氢或羟基，另一个是氢，或者，^和114合起来为=0， W是氢 或具有1 5个碳原子的烷基，该式I的化合物即下式的化合物<formula>formula see original document page 12</formula>其中A为如上所述。在方案1的反应中，A、 t、 m、 n、 q、 R1、 R2、 R3本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种生物活性剂在药物制备中的用途，所述药物用于治疗选自由胰岛素抵抗综合征、包括Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病的糖尿病和多囊卵巢综合征组成的组中的疾病；或用于治疗与糖尿病相关的动脉粥样硬化、动脉硬化、肥胖症、高血压症、高脂血症、脂肪肝疾病、肾病、神经病、视网膜病、足部溃烂或白内障或者减少这些疾病的发展机会；或用于治疗选自由高脂血症、恶病质和肥胖症组成的组中的疾病； 其中所述活性剂是下式的化合物或所述化合物的药学可接受的盐： ＊＊＊ Ⅰ 其中： ｎ是１或２； ｍ是０、１、２、３或４； ｑ是０或１； ｔ是０或１； Ｒ↑［１］是具有１～３个碳原子的烷基； Ｒ↑［２］是氢、卤素、具有１～３个碳原子的烷基或具有１～３个碳原子的烷氧基； Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］之一是氢或羟基，另一个是氢；或者Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］合起来为＝Ｏ； Ｒ↑［５］是氢或者具有一个、两个、三个、四个或五个碳原子的烷基； Ａ是不具有取代基的苯基或者是具有选自下述基团中的１个或２个基团作为取代基的苯基：卤素、羟基、具有１或２个碳原子的烷基、全氟甲基、具有１或２个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者 Ａ是具有３～６个环碳原子的环烷基，其中所述环烷基不具有取代基或者一个或两个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者 Ａ是具有１或２个选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的环杂原子的五元或六元杂芳环，所述杂芳环通过环碳与式Ⅰ的化合物的剩余部分共价连接。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：沙林夏尔马，里德W冯博斯特尔，
申请(专利权)人：维尔斯达医疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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