1-烷基取代的1,4-二氢吡啶内酯化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了新型降血糖药物－１－烷基取代的１，４－二氢吡啶内酯化合物的制备方法及其在治疗糖尿病方面的应用．该化合物可以用下面通式表示，式中Ｒ、Ｒ＋［１］、Ｒ＋［２］、Ｒ＋［３］及Ｒ＋［４］的啶义如说明书中所述．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于新的1，4二氢吡啶内酯，它们的制备方法及其在药物中的应用。这些新化合物的特点是具有如下的通式（Ⅰ）：式中：R代表卤素、烷基（1～10个碳原子）、烷氧基（1～10个碳原子）、硫代烷基（1～10个碳原子）、烷基磺胺基（1～10个碳原子）、烷基磺酰基（1～10个碳原子）、氰基、一氟或多氟代烷基（1～6个碳原子）、一氟或多氟代烷氧基（1～6个碳原子）或硝基;R1代表氢、卤素、烷基（1～10个碳原子）或烷氧基（1～10个碳原子）;R2代表直链、支链或环状的饱和烃基或不饱和烃基（1～20个碳原子），链上可任意间隔一个或两个氧原子或-Son-（n＝0，1或2），它们可以任意为一个或多个氟原子、-NO2、苯基、-O-NO2，三羟基甲硅烷基（3～12个碳原子）、-OH、-CN、氨基、单烷基、胺基（1～6个碳原子）、二烷基胺基（每个烷基为1～6个碳原子）、苯基烷基胺基（1～6个碳原子）、Cl、Br或Ⅰ所取代;R3代表H、NH2、CHO、CN或直链、支链的饱和烃基或不饱和-->烃基（1～8个碳原子），链上，可间隔-O-、-NH-、或-N-烷基（1～6个碳原子）;R4代表一种直链的、支链的烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ⅰ）所示的二氢吡啶内酯化合物的方法，＊＊＊（Ⅰ）式（Ⅰ）中，Ｒ代表卤素、Ｃ↓〔１〕—Ｃ↓〔１０〕烷基、Ｃ↓〔１〕—Ｃ↓〔１０〕烷氧基、Ｃ↓〔１〕—Ｃ↓〔１０〕硫代烷基、Ｃ↓〔１〕—Ｃ↓〔１０〕烷基亚磺酰基、Ｃ↓〔１〕—Ｃ ↓〔１０〕烷基磺酰基，氰基、Ｃ↓〔１〕—Ｃ↓〔６〕的一氟或多氟代烷基、Ｃ↓〔１〕—Ｃ↓〔６〕的一氟或多氟烷氧基或硝基；Ｒ↑〔１〕代表Ｈ、卤素、Ｃ↓〔１〕—Ｃ↓〔１０〕的烷基或Ｃ↓〔１〕—Ｃ↓〔１０〕烷氧基；Ｒ↑〔２〕代表Ｃ↓〔１〕— Ｃ↓〔２０〕的直链、支链或环状的饱和或不饱和的烃基，链中可任意含一个或两个氧原子，或—ＳＯ↓〔ｎ〕—...

【技术特征摘要】
1、制备式(Ⅰ)所示的二氢吡啶内酯化合物的方法，式(Ⅰ)中，R代表卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷基、C1-C10烷基亚磺酰基、C1-C10烷基磺酰基，氰基、C1-C6的一氟或多氟代烷基、C1-C6的一氟或多氟烷氧基或硝基；R1代表H、卤素、C1-C10的烷基或C1-C10烷氧基；R2代表C1-C20的直链、支链或环状的饱和或不饱和的烃基，链中可任意含一个或两个氧原子，或-SOn-(n=0，1或2)，它们可任意被一个或一个以上的F，Cl，Br，I原子，-NO2、-O-NO2，C3～C12的三烷基甲硅烷基、-OH、CN、氨基、C1-C6单烷基氨基、二烷基氨基(每个烷基是C1-C6)或苯基-C1-C6烷氨基所取代；R3代表H，NH2、CHO、CN或C1-C6的直链或支链的饱和或不饱和烃基，烃链中可含有-O-、-NH-或-N-烷基(1-6个碳原子)；R4代表C1-C10的直链或支链的烷基，或C2-C10链烯基，烷基链中可任意含有一个或两个氧原子，可任意为一个或多个F原子，Cl、Br、I、CN、NH2、OH，芳基、羟基羰基，烷氧基羰基(1-10个碳原子)、-CHO，吗啉代基或C1-C4的二烷氨基所取代。如为异构体，异构混合体，外消旋体和旋光对映体形式时，如R2代表C2H5，R不能为CF3，该制备方法的特点是：A)在惰性溶剂中，通式(Ⅱ)所示的1，4二氢吡啶内酯与碱作用脱氢，脱氢后产物与通式(Ⅲ)所示的化合物进行烷基化反应，在通式(Ⅱ)、(Ⅲ)中，R、R1、R2、R3及R4代表上面已提到的内容，X代表一种易于分裂出来的基(团)，如Cl、Br、I或-OSO2-R5，其中R5代表烷基或芳基；B)通式(Ⅳ)所示的醛类和通式(Ⅴ)所示的胺类或它们的盐类，与通式(Ⅵ)所示的酮化合物和通式(Ⅶ)所示的季酮酸反应，如果反应在水和/或惰性有机溶剂存在下进行更好，在式(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)及(Ⅶ)中，R、R1、R2、R3及R4代表上面已提到的内容；C)式(Ⅳ)所示的醛类，与式(Ⅵ)所示的酮化合物和通式(Ⅷ)所示的烯胺反应，如反应在水和/或惰性有机溶剂存在下进行更好，通式(Ⅷ)中，R4代表上面已提到的内容；D)通式(Ⅸ)所示的烯胺，与式(Ⅳ)所示的醛类和式(Ⅶ)所示的季酮酸反应，如反应在水和/或惰性有机溶剂存在下进行更好，式(Ⅸ)中，R2、R3及R4代表上面已提到的内容；E)通式(Ⅹ)所示的炔烯化合物，与式(Ⅷ)所示的烯胺反应，如反应在水和/或惰性有机溶剂存在下进行更好些，式中，R1、R2、R3及R代表上面已提到的内容；F)式(Ⅸ)所示的烯胺，与式(Ⅺ)所示的炔烯化合物反应，如反应在水或惰性有机溶剂存在下进行更好。式中，R、R1代表上面已提到的内容；G)式(Ⅴ)所示的胺类，与式(Ⅹ)所示的炔烯化合物和式(Ⅶ)所示的季酮酸反应，如反应在水和/或惰性有机溶剂中进行更好；H)式(Ⅴ)所示的胺类与式(Ⅵ)所示的酮化合物，和式(Ⅺ)所示的炔烯化合物反应，如反应在水和/或惰性有机溶剂存在下进行更好；I)通式(Ⅻ)所示的二氢吡啶进行环化，如环化在一种惰性有机溶剂和一种适当的辅助物质存在下进行更好，式(Ⅻ)中，R、R1、R2、R3和R4代表上面已提到的内容；R5与R2相同；R6代表卤素(较理想的是Cl或Br)，或-O-R7基，其中，R7代表一种通常的醇保护基。2、按权利要求1所述的方法，其特点在于，制备变体A时，反应是在-20℃到180℃间进行。3、按权利要求1和2所述的制备方法，其特点在于，在制备变体A中，用醚类和亚砜类作为惰性溶剂;用金属氢化物、酰胺、烷基金属化合物、氢氧化物和/或醇化物作碱类。4、按权利要求1所述的方法，制备权利要求1所述的，通式（Ⅰ）所代表的二氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：西格弗里德戈德曼，弗里德里克伯塞特，海尔默比肖夫，戴特白兹那，华尔特布尔斯，克劳斯史洛斯曼，
申请(专利权)人：拜尔股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]