苯并环烷烃衍生物及其制备方法技术

下式所示的苯并环烷烃衍生物或其药物上可接受的盐，其中Ｒ为氢或烃基，该烃基可带有１个或多个取代基，Ａｒ为芳基，Ｘ为氧或硫原子，１为０或１，ｍ为３～６，ｎ为０～２，其中环Ａ和基团Ａｒ各自可带有１个或多个取代基，其可用作酰基－ＣＯＡ：胆甾醇酰基转移酶的抑制剂。Ｃ０７Ｄ４０５／０４，Ｃ０７Ｄ４０９／０４，Ａ６１Ｋ３１／４４，Ａ６１Ｋ３１／４１，Ａ６１Ｋ３１／１５５（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的具有强的抑制酰基-CoA胆甾醇酰基转移酶(ACAT)活性的苯并环烷烃衍生物。本专利技术的化合物抑制哺乳动物经肠道吸收胆甾醇和胆甾醇酯在动脉壁上的积聚，因此可被用作预防和治疗高胆甾醇血，动脉粥样硬化及由此而导致的各种疾病(例如，局部缺血心脏病如心肌梗塞，脑血管疾病如脑梗塞和脑中风，等)的药剂。日本专利申请公开号316761/1988和93569/1989以及美国专利4，623，662公开了具有抑制ACAT活性的脲衍生物。然而，迄今尚未合成出脲的氮原子上有直接的苯并环烷基取代基的任何脲衍生物。人们还不知道脲的氮原子上有苯并环烷基作为直接取代基的脲化合物具有良好的抑制ACAT活性和降低血胆甾醇活性，换言之，即不知道该化合物可用作动脉粥样硬化的药剂。本专利技术人合成了各种新的脲的氮原子上有苯并环烷基直接取代基的脲衍生物，并对其活性进行了广泛的研究，结果发现该新化合物具有优异的ACAT抑制活性并可用作治疗动脉粥样硬化的药物。本专利技术涉及(1)式(Ⅰ)所示的新的具有优异的ACAT抑制活性的苯并环烷烃衍生物或其可药用的盐 式中R是H或烃基，烃基上可有一个或多个取代基，也可无取代基，Ar是芳基，X是氧或硫原子，l是0或1，m为3-6，n为0-2，其中环A和Ar基各自可有一个或多个取代基，也可无取代基;(2)制备式(Ⅰ)所示的新的苯并环烷烃衍生物的方法;和(3)含有式(Ⅰ)所示化合物的ACAT抑制剂组合物。在式(Ⅰ)中，R是H或烃基，该烃基上可有一个或多个取代基或无取代基。R所代表的烃基例如有烷基，芳基或芳烷基。R所代表的烷基宜为含有1-8个碳原子的直链、支链或环烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基甲基、戊基、异戊基、新戊基、环戊基、己基、环己基、庚基、环己基甲基或辛基。R所代表的芳基宜为含有6-10个碳原子的芳基，如苯基或萘基。R所代表的芳烷基宜含有7-16个碳原子，其中包括苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-苯丙基、2-苯丙基、3-苯丙基、二苯甲基、邻、间或对甲基苄基、邻、间或对乙基苄基、邻、间或对异丙基苄基、邻、间或对叔丁基苄基、2，3-、2，4-、2，5-2，6-、3，4-或3，5-二甲基苄基、2，3，4-、3，4，5-、或2，4，6-三甲基苄基、5-异丙基-2-甲基苄基、2-异丙基-5-甲基苄基、2-甲基-5-叔丁基苄基、2，4-、2，5-或3，5-二异丙基苄基、3，5-二叔丁基苄基、1-(2-甲基苯基)乙基、1-(3-甲基苯基)乙基、1-(4-甲基苯基)乙基、1-(2-异丙基苯基)乙基、1-(3-异丙基苯基)乙基、1-(4-异丙基苯基)乙基、1-(2-叔丁基苯基)乙基、1-(4-叔丁基苯基)乙基、1-(2-异丙基-4-甲基苯基)乙基、1-(4-异丙基-2-甲基苯基)乙基、1-(2，4-二甲基苯基)乙基、1-(2，5-二甲基苯基)乙基、1-(3，5-二甲基苯基)乙基和1-(3，5-二叔丁基苯基)乙基。这些R所代表的烃基可有1-5个取代基，取代基可相同或不同。作为取代基，可提到的包括卤原子，低级烷氧基(卤化或未卤化)，低级烷硫基(卤化或未卤化)硝基，羧基，酯化羧基，羟基，C1-3酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基)和杂环基。作为上述取代基的卤原子的实例有氟、氯、溴和碘。低级烷氧基和低级烷硫基(卤化或未卤化)的实例有通过使含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基)分别与氧或硫原子结合衍生的低级烷氧基或低级烷硫基，这些烷氧基或烷硫基可被卤化(氟化、氯化、溴化或碘化)。酯化羧基的实例有C1-6烷基-酯化羧基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基-酯化羧基。杂环基的实例包括5或6元芳族杂环基，优选至少含有一个选自N，S和O的杂原子的芳族杂环基，例如2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基和2-、3-或4-吡啶基。R的优选实例是苄基和取代苄基，特别是具有1-4个取代基的取代苄基，各取代基选自C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)，C1-4烷氧基，羟基，卤素等。当R是被羟基取代的烃基(特别是苄基等)时，式(Ⅰ)的化合物还具有抗氧化活性。芳基Ar可是碳环或杂环。芳族碳环基的实例包括前面提到的芳基，芳族杂环基的实例包括前面提到的5或6元芳族杂环。环A和上述基团Ar可各自具有1-5个取代基，取代基可相同或不同，可在环的任何位置上。作为环A和/或Ar基团的取代基，可以是那些基团R可能具有的取代基以及低级烷基，低级烷基可是卤化的或未卤化的，例如含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基和通过用2-5个卤原子取代由其衍生的基团，如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、2-三氟甲基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、4-三氟甲基丁基、己基、6，6，6-三氟己基、5-三氟己基和5-三氟甲基戊基。Ar的优选实例是一或二卤(如氟)取代的苯基。环A优选为未取代。n优选为0。l为0或1，且m为3-6的整数。因此，基团 具体包括但不限于下述 上述化合物(Ⅰ)可以是其可药用的盐的形式，例如用化合物(Ⅰ)的羧基形成碱金属盐，如钠盐或钾盐。式(Ⅰ)所示的苯并环烷烃衍生物例如可通过使式(Ⅱ)的化合物或其盐 与Ar-(CH2)nNCO(Ⅲ)所示的化合物反应来制备。在式(Ⅱ)和(Ⅲ)中，各基团符号如前定义。氨基苯并环烷烃衍生物(Ⅲ)的盐包括但不限于无机或有机酸盐，例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、马来酸、柠檬酸和酒石酸形成的盐。该反应通常在适当的溶剂中进行。可以使用任何对反应呈惰性的溶剂，例如可使用醚，如乙醚、异丙醚、二甲氧乙烷、四氢呋喃和二噁烷，芳烃，如苯、甲苯和二甲苯，酯，如乙酸甲酯和乙酸乙酯，酮，如丙酮和甲乙酮，卤化烃，如二氯甲烷和氯仿，吡啶，N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜。在式(Ⅱ)是以其盐的形式进行反应的情形下，如果在碱的存在下实现脱盐，通常可使反应有效地进行。碱的实例包括三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾。相对于每摩尔式(Ⅱ)，碱的用量为1-3摩尔，以1-1.5摩尔为好。反应通常在-10℃-+150℃下进行，以0℃-80℃为好。相对于(Ⅱ)，(Ⅲ)的用量约为1-5当量，以1-2当量为好。反应时间可根据初始原料、溶剂、反应温度和其它因素而改变，但通常为5分钟至24小时，以10分钟至6小时为宜。在如此制备的化合物(Ⅰ)中，可将其中环A、Ar和/或R在其苯环上具有至少一个低级烷氧基取代基的化合物转化成由羟基取代了所述低级烷氧基的相应化合物，方法是，例如使反应混合物中的或用已知方法分离出的化合物(Ⅰ)与三溴化硼反应。该反应通常在溶剂(例如卤化烃如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，芳烃如苯或甲苯)中，在-20℃-+80℃，较好在-50℃-+30℃下进行。对于每一低级烷氧基，三溴化硼的用量为约1-10当量，以1-5当量为好。得到的所需化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ｉ）所示的苯并环烷烃衍生物或其药物上可接受的盐：＊＊＊（Ｉ）其中Ｒ为氢原子或烃基，该烃基可带有一个或多个取代基，Ａｒ为芳基，Ｘ为氧或硫原子，ｌ为０或１，ｍ为３－６，ｎ为０－２，其中环Ａ和基团Ａｒ各自可带有一个或多个取代基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：多和田之，目黑宽司，池田衡，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]