三取代环烷烃衍生物及其制备方法技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）新的药用三取代环烷烃衍生物，其制备方法药物组合物及其在治疗疾病和制备药剂时的用途，式中Ｒ，Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］，Ｒ↑［５］，ｎ，Ａ如说明书所述。本发明专利技术化合物具有抗溃疡作用。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的，具有药学活性的三取代环烷烃衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物，本专利技术还涉及上述环烷烃衍生物在治疗疾病和制备适于治疗疾病的药物组合物方面的应用。本专利技术一方面提供了新的通式(Ⅰ)所示的三取代环烷烃衍生物，它们的立体异构体和旋光异构体以及它们的可能混合物，酸加成盐和季铵衍生物， 其中R代表氢，C1-4烷基或羟基，R1代表C1-12烷基，R2和R3各自代表氢，C1-12烷基或C2-12链烯基，或者R2和R3与相邻氮原子一同形成4至7元环，该环可任意含有氧，硫或另外的氮原子，其中所述的另外氮原子上可带有苯基，苄基或C1-4烷基取代基，R4和R5各自代表氢，卤素或C1-4烷氧基，或一同表示3，4-亚甲二氧基，n代表2至5的整数，A代表共价键或-CH2-基团。本说明书中所用的术语“烷基”是指具有给定碳原子数的直链或支链饱和脂肪烃基团，如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基等等。术语“链烯基”是指含有给定碳原子数的直链或支链链烯基，如乙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，2-己烯基等等。术语“烷氧基”是指含有1至4个碳原子的烷基醚基，如甲氧基，乙氧基，叔丁氧基等。术语“卤素”包括所有四种卤原子(氟，氯，溴和碘)。“4至7元环”是指芳香或部分或完全饱和的杂环，所述杂环含有一个氮杂原子并可任意含有氧，硫或另外的氮原子(如哌啶基，吗啉基，哌嗪基，呋喃基，咪唑基，吡啶基，吡唑基，咪唑基等)，并且后一个杂原子可任意带有苯基，苄基或C1-4-烷基取代基。在优选的具有代表性的通式(Ⅰ)化合物中，R1代表C1-8烷基，R2和R3各自代表C1-4烷基或与相邻氮原子一同形成可任意含有另外氮原子的5或6元环，其中后述另外的氮原子上可带有苄基取代基，R4和R5各自代表氢，卤素或甲氧基，n代表3或4且A和R如上所述。特别优选的通式(Ⅰ)化合物为下列衍生物(R，S)-6-(E)-(4-氟苯基亚甲基)-2-戊基-1-(E)--环己烷，(R，S)-2-丙基-7-(E)-(4-氯苯基亚甲基)-1-(E)--环庚烷，(R，S)-6-(E)-(4-氟苯基亚甲基)-2-甲基-1-(E)--环己烷，(R，S)-6-(E)-(4-氟苯基亚甲基)-2-庚基-1-(E)--环己烷，(R，S)-7-(E)-(4-氯苯基亚甲基)-2-丙基-1-(E)--环庚烷，(R，S)-6-(E)-(3，4-二氯苯基亚甲基)-2-甲基-1-(E)--环己烷，以及它们的立体和旋光异构体，酸加成盐和季铵衍生物。某些氨基羟基丙氧基亚氨基衍生物是本专业已知的，但它们的化学结构及药学活性不同于本专利技术那些化合物。式(Ⅵ)的芴衍生物“IPS-339” 和被称作Falintolol的式(Ⅶ)甲基环丙基酮衍生物 显示出β-肾上腺素能阻滞活性。已公开的PCT专利申请No.8，402，908描述了具有β-肾上腺素能阻滞活性的喹诺酮基酮肟(carbostyrylketoxime)衍生物。这些化合物可用于治疗青光眼。比利时专利说明书886，471号描述了具有通式(Ⅷ)的苯并噻吩衍生物 其中Bt表示苯并噻吩基，B为含氮原子的碱性基团。式(Ⅸ)Peraclopon 为降脂剂，且式(Ⅹ)Peradoxime具有降低血压的作用。 美国专利说明书4，652，586号涉及通式(Ⅷ)化合物，其中Bt为芴基。此化合物能够降低眼内压并显示出选择性β-两种肾上腺素能拮抗作用。公开的德国专利申请4，027，052号涉及主要具有抗心律失常特性的通式(Ⅺ)的二取代环烷烃衍生物。 其中R代表氢或苯甲酰基，而B为含氮原子的碱性基团。欧洲专利说明书5，129号描述了新的具有式(Ⅻ)的取代苯并咪唑衍生物， 此化合物为第一例具有H+/K+-ATP-酶抑制活性的代表性化合物。匈牙利专利说明书194，244号描述了能产生H+/K+-ATP-酶抑制作用的通式(ⅩⅢ)化合物。 其中n为0或1，R1，R2和R6各自代表氢，烷基或烷氧基并且R3，R4和R5各自代表卤素，烷基或烷氧基。本专利技术通式(Ⅰ)的三取代环烷烃衍生物的化学结构本质上不同于先有技术化合物的结构并且其活性是令人惊奇的。本专利技术的另一方面是提供了通式(Ⅰ)的三取代环烷烃衍生物，其立体和旋光异构体和它们可能的混合物，及它们的酸加成盐和季铵盐的制备方法，该方法包括a)将通式(Ⅱ)环烷烃衍生物， 其中R1，R4，R5和n的定义同前所述，且X代表氧或硫，与通式(Ⅲ)取代烷烃反应， 其中D代表式H2N-O-基团，R6代表式-NR2R3基团，R和A的定义如前所述，或在碱性缩合剂存在下与其酸加成盐反应;或者b)为制备其中R代表氢或C1-4烷基的通式(Ⅰ)化合物，将通式(Ⅱ)环烷烃衍生物，其中R1，R4，R5和n的定义同上所述且X代表＝N-OH基团，与通式(Ⅲ)取代烷烃在碱性缩合剂存在下反应，其中式(Ⅲ)中，D代表卤素，R代表氢或C1-4烷基，R6代表式-NR2R3基团，且A的定义同上;或者c)为制备其中R代表羟基，A代表式-CH2-基团，R1，R2，R3，R4，R5和n的定义同上所述的通式(Ⅰ)化合物，使通式(Ⅱ)环烷烃衍生物，其中X代表式＝N-OH基团，R1，R4，R5和n的定义同上，与通式(Ⅲ)的卤代化合物，其中D代表卤素，A，R6和R一同代表式-CH2-O-基团，在碱性缩合剂存在下反应，并将由此得到的式(Ⅴ)环氧化合物与通式(Ⅳ)的胺反应， 其中R1，R4，R5和n的定义同前所述， 其中R7代表氢，R2和R3的定义同前所述，或者d)为制备其中R为氢或C1-4烷基的通式(Ⅰ)化合物，可在碱性缩合剂存在下将其中R1，R4，R5和n如上所述且X为式＝N-OH的基团的通式(Ⅱ)环烷烃衍生物与其中D和R6均为卤素而A和R如上所述的通式(Ⅲ)取代烷烃反应，并将所得到的卤代化合物与其中R2，R3和R7如上所述的通式(Ⅳ)的胺反应，并且如果可能及需要，将由此所得的通式(Ⅰ)化合物转换为其药学上可接受的酸加成盐或季铵衍生物，或将通式(Ⅰ)碱从其盐中游离出来和/或分离出立体和/或旋光异构体。根据本专利技术方法a)，其中X代表氧或硫的通式(Ⅱ)环烷烃衍生物与D为式H2N-O-基团的通式(Ⅲ)取代烷烃反应或与其酸加成盐反应。对于后一种情况，反应在碱性缩合剂存在下进行。上述反应优选在惰性溶剂中或在这类溶剂的混合物中进行。为此可使用如脂族醇(如甲醇或乙醇)，吡啶或三乙胺。关于碱性缩合剂，优先使用有机碱(如吡啶，哌啶或吗啉)。如果所用溶剂为一有机碱，则溶剂本身也可作为缩合剂。根据本专利技术的方法b)，其中R代表氢或C1-4烷基的通式(Ⅰ)化合物可通过使其中X代表式＝N-OH基团的通式(Ⅱ)化合物与其中R代表氢或C1-4烷基且D代表卤素的通式(Ⅲ)化合物反应来制备，此反应在碱性缩合剂存在下进行。为此可使用碱金属氨化物(优选氨基钠)，碱金属氢化物(优选氢化钠)，碱金属，碱金属氢氧化物(优选氢氧化钠)或它们的混合物(如9∶1-1∶9的氢氧化钠和氢氧化钾的混合物)。上述反应在惰性溶剂中进行。为此可使用脂族或环状醚(如二异丙醚，二丁醚，二噁烷，四氢呋喃)，芳烃(如苯，甲苯，二甲苯)，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亚砜或它们可能的混合物作溶剂。根据本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
新的通式（Ⅰ）所示的三取代环烷烃衍生物，其立体和旋光异构体和它们的可能混合物，酸加成盐及其季铵衍生物：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ代表氢，Ｃ↓［１－４］烷基或羟基，Ｒ↑［１］代表Ｃ↓［１－１２］烷基Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自代 表氢，可任意被羟基取代的Ｃ↓［１－１２］烷基或Ｃ↓［２－１２］链烯基，或者Ｒ↑［２］和Ｒ↓［３］与相邻氮原子一同形成４至７元环，所述环可任意含有氧，硫或另外的氮原子，其中所述的另外的氮原子还可带有苯基，苄基或Ｃ↓［１－４］烷基取代基。 Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自代表氢，卤素或Ｃ↓［１－４］烷氧基，或一同表示３，４－亚甲二氧基，ｎ代表２至５的整数，Ａ代表价键或－ＣＨ↓［２］－基团。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J巴诺格尔，G布拉斯科，Z布代，A艾吉耶德，M费克特，E卡拉发，T梅塞，K赖特，G西米格，K施泽默雷迪，E施泽特基斯策利，
申请(专利权)人：埃吉斯制药公司，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]