旋光活性4-羟基-8-(3-低烷氧基-4-苯基亚磺酰基苯基)吡唑并[1,5-α]-1,3,5-三嗪或其盐*制造技术

本发明专利技术涉及４－羟基－８－（３－低烷氧基－４－苯基亚磺酰苯基）吡唑并（１，５－ａ）－１，３，５－三嗪旋光活性体的碱金属盐或碱土金属盐，生产上述旋光活性化合物或其盐的方法，以及一种药物组合物，如治痛风剂，其中包括有效量的上述盐和药物上可接受的无毒载体。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及旋光活性4-羟基-8-(3-低烷氧基-4-苯基亚磺酰苯基)吡唑并-1，3，5-三嗪的碱土金属盐，以及制备该旋光活性化合物及其盐的方法。众所周知，4-羟基-8-(3-低烷氧基-4-苯基亚磺酰苯基)吡唑并-1，3，5-三嗪是有用的药物化合物。有人推荐了将这些化合物进行旋光拆分的方法，即采用旋光活性柱的色谱技术。这一方法中，为了淋洗出1克所需化合物，需要大量体积即约1，300至1，600升的溶剂。因此，要以生产规模将该化合物的旋光活性形式进行馏分分离，涉及许多技术困难，所以，需要大量时间和成本。据本专利技术人所知，除了上面提到的色谱技术以外，没有其它有关旋光拆分方法的报导。已经知道，对于几乎不溶解的化合物，可以通过将其转变为一种碱金属盐或其它盐便可增加其溶解度，但对上述三嗪化合物的外消旋体，几乎不能通过将其转变为碱金属或碱土金属盐来使其溶解。换句话说，很难将此化合物加工成为(例如)可注射用溶液，这样就严重地限制了它在药物方面的应用。本专利技术的一个目的是提供一种以低成本和短时间来生产和分离一种旋光活性三嗪化合物的新方法，具体地说，就是用不对称合成法制备该化合物。本专利技术的另一个目的是提供上述旋光活性三嗪化合物的盐，它克服了上述加工成药物产品时的困难。由于本申请人在这一
进行刻苦勤奋的研究，结果他们成功地完成了后面所述的不对称合成方法，并且发现所得旋光活性化合物的某些盐类表现良好的溶解性能，从关于通常外消旋化合物的盐的知识，是无法预料到这种溶解性能的。因此，按照本专利技术，提供了下式所示的旋光活性的4-羟基-8-(3-低烷氧基-4-苯基亚磺酰苯基)吡唑并-1，3，5-三嗪化合物的碱金属盐或碱土金属盐， 式中R为低级烷氧基。根据本专利技术，进一步提供了生产上式(1)所示旋光活性形式的三嗪化合物或上述旋光活性化合物的碱金属盐或碱土金属盐的方法，该方法包括在一种下式(3)所示的旋光活性的环状化合物存在下，使式(2)所示4-羟基-8-(3-低烷氧基-4-苯基硫代苯基)吡唑并-1，3，5-三嗪与一种含卤氧化剂反应，并且或者将反应物用水或金属氢氧化物处理，或者将反应物加热处理，如果需要的话，接着使反应产物与碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物反应而生成盐。 式中R为低级烷氧基， 式中R′为低级烷基，苯基或苯基低级烷基。本专利技术进一步涉及生产旋光活性的4-羟基-8-(3-低烷氧基-4-苯基亚磺酰苯基)吡唑并-1，3，5-三嗪化合物或该化合物的碱金属盐或碱土金属盐的方法，该方法包括用只由一种旋光活性形式的上述三嗪化物组成的成晶种接种到三嗪化合物(1)的外消旋混合物的溶液中，以引起相应旋光形式结晶，并分离所得晶体，如果需要，接着用碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物处理分离出的晶体，得到盐。在上述各结构式中，R′表示的低级烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基，异戊基，2，2-二甲基丙基，1-甲基丁基，己基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，3，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基和1，3-二甲基丁基等。苯基-低级烷基包括苄基，α-苯乙基，β-苯乙基，1-苯基丙基，2-苯基丙基，3-苯基丙基，1-甲基-1-苯基乙基，1-甲基-2-苯基乙基，1-苯基丁基，2-苯基丁基，3-苯基丁基，4-苯基丁基，1-甲基-1-苯基丙基，1-甲基-2-苯基丙基，2-甲基-2-苯基丙基，1-甲基-3-苯基丙基，1-苯基戊基，2-苯基戊基，3-苯基戊基，4-苯基戊基，5-苯基戊基，1-甲基-1-苯基丁基，1，2-二甲基-1-苯基丙基，1-甲基-2-苯基丁基，1，2-二甲基-1-苯基丙基，1-甲基-2-苯基丁基，1-甲基-3-苯基丁基，1-甲基-4-苯基丁基，2-甲基-2-苯基丁基，2-甲基-3-苯基丁基，2-甲基-4-苯基丁基，3-甲基-3-苯基丁基，1-苯基己基，2-苯基己基，3-苯基己基，4-苯基己基，5-苯基己基，6-苯基己基，1-甲基-1-苯基戊基，1-乙基-1-苯基丁基，1-甲基-2-苯基戊基，1-甲基-3-苯基戊基，1-甲基-4-苯基戊基，1-甲基-5-苯基戊基，2-甲基-2-苯基戊基，3-甲基-2-苯基戊基，3-乙基-2-苯基戊基，和4-甲基-4-苯基戊基等。R表示的低级烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，异戊氧基，2，2-二甲基丙氧基，1-甲基丁氧基，己氧基，4-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基，2-甲基戊氧基，1-甲基戊氧基，3，3-二甲基丁氧基，2，2-二甲基丁氧基，和1，3-二甲基丁氧基等。根据本专利技术生产一种旋光活性三嗪化合物(1)的方法(不对称合成法)可用下面给出的反应式表示。它有两个反应阶段组成第一阶段包括在一种通式(3)所示的旋光活性环状化合物存在下使4-羟基-8-(3-低烷氧基-4-苯基硫代苯基)吡唑并-1，3，5-三嗪与含卤氧化剂反应;第二阶段包括或者使第一反应阶段得到的反应混合物与水或一种金属氢氧化物反应，或者将该混合物加热处理。反应式 式中R和R′分别如前面所限定。上述反应式所示的第一反应阶段使用的环状化合物(3)是一种醇衍生物，并且该醇衍生物是一种旋光活性的二级醇。该醇衍生物上的取代基R′应在醇羟基(OH)的α-位上，它可以选自前面提到的特定基团。但是，取代基紧密度越高，不对称产率改进也越大。因此，例如，当把上述取代基R′选择为一个低级烷基时，则支链基团就优于直链基团。上述醇衍生物的环状核是4-至8-员环，最好是5-至6-员环，并且可以是双环结构或稠环结构。这一环状核可以是饱和的或不饱和的，只含有碳原子或甚至是符合上面定义的含杂原子的环。所述醇衍生物的具体实例有(-)-薄荷醇，(+)-薄荷醇，(-)-8-苯基薄荷醇，(+)-8-苯基薄荷醇，(+)-2，3-二氢-2-叔丁基-1-茚醇，(-)-冰片，-(-)-冰片，(1S，2S)-(+)-1-羟基-2-甲基-3-环戊烯，(1S，2S)-(+)-1-羟基-2-甲基环己烷，(1S，2R)-(+)-1-羟基-2-苯基环己烷，(1S，2R)-(+)-1-羟基-2-苯基环戊烷和(1S，2R)-(+)-3-羟基-2-苯基四氢呋喃。在这些醇衍生物当中，旋光活性薄荷醇从成本角度考虑是比较好的。在上述化合物(2)和(3)之间的反应可如下进行，将上述两种化合物和一个有机碱溶解在适当溶剂中，将溶液冷却，加入一种含卤氧化剂，如次氯酸叔丁酯，1-氯苯并三唑，N-氯琥珀酰亚胺等，使其和溶液起反应。普通惰性溶剂，例如通常的N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，二氯甲烷等，可以单独地或结合起来使用。有机碱例如通常可以是吡啶或三乙胺。虽然上述化合物的比率不是很严格的，但相对于化合物(2)来说，化合物(3)的比率可以是约20-0.8摩尔当量。较好是约10-1摩尔当量，而有机碱的比率可以是约1-3摩尔当量，较好是约1-1.5摩尔当量。顺便提及，上述有机碱用来防止反应体系的pH朝酸性方向变化，并且加入有机碱可防止生成最终产物的外消旋体，即是说防止不对称合成产率降低。上述化合物(2)、化合物(3)和有机碱的溶液通常冷却到约-40℃至-10℃，较好是约-30℃至-20℃。如果溶液度太高，最终产物的不对称产率会降低，这是不希望的。如次氯酸叔丁酯等试本文档来自技高网...

【技术保护点】
选自下式所示的旋光活性化合物４－羟基－８－（３－低烷氧基－４－苯基亚磺酰苯基）吡唑并［１，５－ａ］－１，３，５－三嗪的碱金属盐或碱土金属盐的一种盐，＊＊＊式中Ｒ是低级烷氧基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：桥本谨治，稻井正敏，
申请(专利权)人：株式会社大制药工场，
类型：发明
国别省市：JP[日本]