在血液的体外循环中防止血液凝固的方法及所应用的抗血栓性药物释放装置制造方法及图纸

本发明专利技术涉及将难溶于水的抗血栓药物分散到高分子材料中形成抗血栓性药物释放材料，在血液的体外循环时与血液接触，防止血液凝固的方法。本发明专利技术的抗血栓性药物释放装置，是将抗血栓药物置于两端设有血液流入口及流出口的容器内，或是上述容器的至少内壁面是由上述抗血栓性药物释放材料构成。从而由抗血栓性药物释放材料持续地释放出抗血栓性药物，在体外循环时，抗血栓性药物释放材料和血液接触，可防止血液回路中的血液凝固。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及在血液的体外循环的情况下，防止血液凝固的方法及所应用的抗血栓性药物释放装置。在以血液透析为中心的体外循环中，主要是以肝素做为抗凝固剂使用。但肝素可以诱发荨麻疹、哮喘、发热等过敏反应，还具有促进脂蛋白、脂肪酶从血管内皮细胞游离从而使得血中的中性脂肪及游离脂肪酸上升、促进骨质疏松、使血小板活化从而使得血小板减少或血小板释放因子上升等等一些副作用。并且对于有出血性病原的患者，还有增加其出血可能性的危险性。另外，因为肝素是和抗凝血酶III(ATIII)结合而发挥其抗凝血作用，所以对于先天或后天抗凝血酶III减少的患者，就不能充分发挥其抗凝血作用。另一方面，futhan，FOY等蛋白分解酶阻碍剂可应用于有出血性病原的患者，但其代谢产物是具有很强的生物毒性的胍衍生物，并且有蓄积性，只限于短期使用。并且可强烈地吸附于某些透析膜(PAN膜、AN—69膜)，必须大量给药才能发挥作用，另外还存在发生从活性碳脱吸附等问题。虽然可以用低分子肝素来代替肝素，缓和上述存在的问题，但也不能完全消除。另外，以上药物都是通过抑制血液凝固因子来阻止血液的凝固，完全没有考虑体外循环时血小板的活化问题，由于血纤维蛋白—血小板在透析膜上的沉着而使透析率下降，血液回路中血小板减少，血小板释放因子上升。因此提议用抗血小板制剂做为透析用的抗凝固剂。即，使用水溶性高的前列腺素或其类似物，但为了在血液回路内防止凝血必须大量给药，由此引起血压下降等副作用，还存在缺乏化学稳定性等问题，因此很难单独使用。另一方面，象ticlopidine、cilostazol等抗血小板制剂，都难溶于水，不能象肝素一样做成注射剂向血液回路内连续给药，只能口服给药。因此(1)必须在开始透析数小时以至于数日前给药。(2)由于是全身给药，为了使血液回路内的药物浓度维持较高水平，必须大量给药，因此也比较容易出现副作用，仅限于少量给药辅助性地减轻血栓，没有实用性。本专利技术的主要目的就是为解决上述问题，提供一种使用难溶于水的抗血栓性药物来防止体外循环时血液凝固的方法及其所应用的抗血栓性药物释放装置。本专利技术的专利技术者们为了解决上述课题，对于cilostazol等难溶于水的抗血小板制剂等抗血栓性药物在体外循环时的适应方法进行了种种研究，其结果发现了以下的事实，完成了本专利技术。即，将上述抗血栓性药物分散于某种高分子材料中，形成抗血栓性药物释放材料，而抗血栓性药物从抗血栓性药物释放材料的释放，可以根据高分子材料的种类、抗血栓性药物的种类、含量、含有方法、高分子材料添加剂的配伍处方而得到控制，使抗血栓性药物释放材料在血液回路中和血液直接接触，在血液中持续释放药物，保持充分的浓度，有效地防止血液回路内血液的凝固。因此本专利技术防止血液凝固的方法的特征在于，将难溶于水的抗血栓性药物分散于高分子材料中，形成的抗血栓性药物释放材料在血液体外循环时和血液接触。上述抗血栓性药物释放材料在体外循环血液回路中的任何部分都可以使用，考虑到药物浓度的关系，在将人体附近的血液取出体外的部分，也就是体外循环开始的部分使用比较好。另外在体外循环系统中，可以使用1个或2个以上的抗血栓性药物释放材料。本专利技术中使用的抗血栓性药物释放装置，是设置在体外循环的血液回路内，因此其特征在于，具有分别设置有血液的流入口及流出口的容器及、在上述容器内装有将抗血栓性药物分散到高分子材料中而形成的抗血栓性药物释放材料。另外，本专利技术的其他的抗血栓性药物释放装置，其特征在于，分别设置有血液的流入口及流出口的容器的至少其内壁面是由抗血栓性药物释放材料所构成的。这种情况下，容器就成了血液流路的一部分。〔附图的简单说明〕附图说明图1是本专利技术的防止血液凝固方法在血液透析用体外循环系统中适用例的说明图。图2为实施例1中为了评价抗血栓性药物剂的溶出性，其试验装置的概要说明图。图3为图2中使用的容器的平面图。图4为实施例4中使用的装有抗血栓性药物释放材料的容器的剖面图。图5为实施例4中使用的血液透析模型的概要说明图。图6为使用实施例4中的血液透析模型做出的溶出性试验结果的曲线图。图7是为了和实施例5中的血液回路相连的容器的剖面图。图8是表示图7的容器中装有抗血栓性药物释放材料的状态的部分剖面斜视图。图9是实施例6中制成的，与人心肺用血液回路相连的容器的纵剖面图。图10为图9所示容器的横剖面图。上述抗血栓性药物释放材料，是把一种或两种以上的抗血栓性药物均匀地分散到如聚氯乙烯、乙烯—乙烯醇聚合物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酯、聚碳酸酯、乙酰化纤维素、聚丙烯腈、聚乙烯对苯二甲酸乙二醇酯、聚酰胺等高分子材料中，这样就可以持续性地释放抗血栓性药物。本专利技术的高分子材料优选使用聚乙烯、乙烯—乙烯醇聚合物、聚甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、及乙酰化纤维素。这些高分子材料自身可以做为抗血栓性药物释放材料的主要构成材料来使用，也可以涂在或浸入其他材料(例如织布、合成树脂发泡体等)上使用。另外，这些高分子材料可以单独使用，也可以两种以上组合在一起使用。很久以来，上述高分子材料使用都是和血液直接接触，证明具有很高的安全性及稳定性。上述各种高分子材料，只要适合于做抗血栓性药物释放材料，可以使用具有各种物性的物质，例如聚乙烯的平均聚合度为800～8000，而800～4500是最优选的。使用软质聚氯乙烯时，可以加入可塑剂，如苯二甲酸二—2—乙基己酯、苯二甲酸二正癸酯、偏苯三酸三—2—乙基己酯等，还可以添加各种稳定剂、二次可塑剂、润滑剂等。使用乙烯—乙烯醇聚合物时，乙烯和乙醇的组成比可以根据抗血栓性药物释放材料的使用形态及加工方法来确定，通常乙烯的含量以10～80mol％为最好。如乙烯含量超过80mol％，则和血液的相容性及抗血栓性药物剂的分散性变差，相反，如低于10mol％，则机械强度、耐水性及在下述熔融法中的成型性下降。当使用聚甲基丙烯酸酯类如聚甲基丙烯酸甲酯时，在下述熔融法中的成型性比较好。使用聚碳酸酯时，最好使用具有双酚A的碳酸酯构造的聚合物。使用乙酰化纤维素时，可以使用不同乙酰化程度的纤维素，但从机械强度大这点来考虑，优选使用三乙酰化纤维素。这些抗血栓性药物释放材料中含有的抗血栓性药物，例如抗血小板剂、抗凝血酶等如下所列，这些可以单独使用也可以2种以上混合使用。作为上述抗血小板药物有阿司匹林、吲哚美辛、苯磺唑酮、2—〔4，5—双(4—甲氧苯基)噻唑—2—基〕吡咯—1—乙酸酯、2—甲基—3—(1，4，5，6—四氢化烟酰甘氨基)吡唑啉〔1，5—a〕吡啶、satigrel、d—吲哚布洛芬、潘生丁、cilostazol、1—(环己基甲基)—4—〔4—(2，3—二羟基—2—羰基—1H—咪唑并〔4，5—b〕喹啉—7—基氧代)—1—氧代丁基〕哌嗪；3—甲基—2—(3—哌啶基)—1H—吲哚—1—辛酸、(E)—7—苯基—7—(3—吡啶基)—6—庚烯酸、dazoxiben、(±)—6—(1—咪唑基甲基)—5，6，7，8—四氢化萘—2—羧酸、furegrelate、ozagrel、pimagrel、4—〔2—羟基—5—(1—咪唑基)—2—甲基苄基〕—3，5—二甲基苯甲酸、dazmegrel、midazogrel、(E)—1—〔3—苯基甲氧基)—1—辛烯基〕—1H—咪唑、daltroban、su本文档来自技高网...

【技术保护点】
在血液的体外循环中防止血液凝固的方法，其特征在于，将难溶于水的抗血栓性药物分散到高分子材料中，形成抗血栓性药物释放材料，在血液的体外循环时使之与血液接触。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：井口诚一郎，东野里香，山户稔，山本启昭，稻井正敏，
申请(专利权)人：株式会社大制药工场，大制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]