喹啉衍生物及其生产与应用制造技术

一种式（Ⅰ）所示的喹啉衍生物或其盐：＆式中苯环Ａ、Ｂ和Ｃ各自具有一个或多个取代基，Ｘ为－Ｎ－ＣＯ－（Ｒ＋［１］为氢原子或低级烷基）或－Ｎ＝Ｃ－（Ｒ＋［２］为低级烷基或低级烷氧基），ｎ＝０或１。它具有抑制酰基辅酶Ａ：胆留醇酰基转移酶的作用。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型喹啉衍生物及其生产方法与应用。本专利技术的化合物对酰基辅酶A胆甾醇酰基转移酶(ACAT)具备很强的抑制作用。具体地说，本专利技术的化合物能够阻碍哺乳动物的肠道对胆甾醇进进行吸收，同时还能够防止胆甾醇酯在动脉壁上累积，因此，它适用作防治血胆甾醇过多、动脉粥样硬化以及由此引起的各种疾病(例如，缺血性心脏病如心肌梗死，脑血管紊乱如脑梗塞形成、大脑出血等)。美国专利No3862152特别提到了6-氯-4-苯基-3-(3-苯基脲基)喹啉(化合物A)、6-氯-3-〔3-(4-氯苯基)脲基〕-4-苯基喹啉(化合物B)和3-(3-苄基脲基)-6，7-二甲氧基-4-苯基喹啉(化合物C)，它们具备抗溃疡作用。此外，6-氯-3-苯基(或对氯苯基)乙酰氨基-4-苯基喹啉可用作有效的抗毛滴虫药或抗溃疡药(参见美国专利No3798226)。迄今为止，尚未报道上述化合物具备诸如ACAT抑制活性与血胆固醇降低活性之类治疗动脉硬化的药用活性，这些问题尚未进行研究。所以，利用化合物A、B和C以及它们的类似物作为治疗动脉粥样硬化的药物尚属未知内容。本文作者研究了上述化合物A、B和C及其类似物的生理活性并且发现2-位上具有氧、烷基或烷氧基的新型化合物(这一点在上述出版物中并未得到具体说明)具备潜在的ACAT抑制活性并且适用作治疗动脉粥样硬化的药物。因此，本专利技术涉及(1)式(Ⅰ)所示的喹啉衍生物或其盐 其中A、B和C的每个苯基都可以具有一个或多个取代基，X为 (R1为氢原子或低级烷基)或 (R2为低级烷基或低级烷氧基)，n＝0或1;(2)含有式(Ⅰ)所示喹啉衍生物或其盐的ACAT抑制组合物;(3)制备式(Ⅰ)所示喹啉衍生物及其盐的方法。式(Ⅰ)中的符号X代表 。R1和R2上的低级烷基以诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基之类具有1-6个碳原子的直链或支链基团为佳。R2上的低级烷氧基以丙氧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基和己氧基之类具有1-6个碳原子的直链或支链基团为佳。符号n＝0或1，以0为佳。A、B和C环上各自可以带有一个或多个取代基。取代基的实例为卤原子、视具体情况而被卤代的低级烷基、视具体情况而被卤代的低级烷氧基、视需要而被卤代的低级烷硫基、硝基、视具体情况而被酯化的羧基、羟基、C1-4酸基(例如，甲酸基、乙酸基、丙酸基、丁酸基、2-甲基丙酸基等)以及C1-3酰基(例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基等)。这些基团中的卤原子可以是氟、氯、溴或碘。视具体情况而被卤代的低级烷基包括上述低级烷基，这些低级烷基被2～5个卤原子取代，例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、2-三氟甲基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、4-三氟甲基丁基、己基、6，6，6-三氟己基或5-三氟甲基戊基。视具体情况而被卤代的低级烷氧基与视具体情况而被卤代的低级烷硫基可以通过上述低级烷基或卤代低级烷基与氧原子或硫原子组合而成。视具体情况而被酯化的羧基可以被诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基之类C1-6烷基酯化。A、B和C环上的取代基可以处于环的任意位置，这些取代基可以相同或不同，其数目为1～4。对于A环来说，取代基的适宜位置为喹啉核的6、7和/或8-位，对于B环来说为2-位，对于C环来说为2、4和/或6-位。式(Ⅰ)所示化合物可以与酸(例如，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸之类无机酸，诸如甲磺酸、苯磺酸、富马酸、马来酸、柠檬酸和酒石酸之类的有机酸)形成盐，在X为 的情况下尤为如此;在含有酸性基团如羧基的条件下它还可以与无机碱(例如钠盐、钾盐或钙盐)成盐。这些盐以药用盐为佳。举例来说，通过使式(Ⅱ)所示化合物或其盐与式(Ⅲ)所示的化合物或其盐反应便可以制备式(Ⅰ)所示的喹啉衍生物及其盐 式中Q1和Q2不相同，为-NH2或-NCO，其它符号如上所定义。其中X为 或者Q1或Q2为NH2的上述化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)可以像前面描述化合物(Ⅰ)时那样形成盐。即使是只涉及化合物自身，但是下述内容仍然包括化合物(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)及其相应的盐。上述方法包括使胺与异氰酸盐反应。当化合物(Ⅱ)为胺时，以异氰酸盐形式存在的化合物(Ⅲ)反应，反之亦然。该反应通常在适宜的溶剂中进行。所用的溶剂可以是任意的惰性溶剂，例如，醚类如乙醚、异丙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃和二噁烷，芳烃如苯、甲苯和二甲苯，酯类如乙酸甲酯和乙酸乙酯，酮类如丙酮和丁酮，吡啶，N，N-二甲基甲酰胺等。该反应通常在大约0～150℃下进行，以大约15～120℃为佳。相对于其中Q2或Q1为氨基的化合物(Ⅲ)或(Ⅱ)来说，其中Q1或Q2为异氰酸酯的化合物(Ⅱ)或(Ⅲ)的用量通常约为1～5当量，以约为1～3当量为佳。尽管反应时间依据原料和所用溶剂的种类、反应温度等有所变化，但是通常约为5～48小时、以大约15分钟～20小时为佳。在上述方法获得的式(Ⅰ)所示化合物中，必要的话，可将在环A、B或C中具有低级烷氧基的化合物通过与三溴化硼之类发生反应而被转化为含有羟基的化合物。该反应通常在溶剂(例如，二氯甲烷烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯等)中进行，反应温度约为-20～80℃，以大约0～30℃为佳。相对于每个低级烷氧基来说，三溴化硼的用量约为1～10当量，以大约1～5当量为佳。当上述方法制备的化合物(Ⅰ)在环A、B和C中任意一个上面含有酯化羧基或酸基时，必要时可通过水解将该基团分别转化为羧基或羟基。该水解过程通常在深剂(例如，诸如甲醇、乙醇或丙醇之类醇)存在下采用碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钙或氢氧化钡进行。反应温度为0~100℃，又大约20~80℃为佳。 必要时可通过烷基化或酰化反应将在环A、B和C上含有羟基的化合物(Ⅰ)转化为相应的含有烷氧基或酸基的物质。烷基化反应可以在碱(例如，碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠)存在下于溶剂(例如，甲醇、乙醇、丙醇、二甲氧基乙烷、二噁烷、四氢呋喃、丙酮或二甲基甲酰胺)中采用烷基化试剂如视具体情况而被取代的烷基卤(例如，氯、溴或碘)或视具体情况而被取代的烷基硫酸盐或烷基磺酸盐(例如，二甲基磺酸盐、甲基磺酸盐、对甲苯磺酸盐或苯磺酸盐)进行。反应温度通常约为-10～100℃，以大约0～80℃为佳。相对于酚类化合物(Ⅰ)来说，烷基化试剂的用量约为1～2当量，以大约1～1.5当量为佳。酰化过程可以借助适宜的羧酸或其衍生物进行。在选用反应衍生物时，该反应通常在溶剂(例如苯、甲苯、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或吡啶)中、视情况而定有适宜的用于加速反应进行的碱(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、三乙胺或吡啶)存在下进行。反应衍生物可以是酐、混合酐或酰卤(例如，酰氯或酰溴)。反应温度通常约为0-150℃，以大约10～100℃为佳。可以借助已知方法(例如，冷凝、溶剂萃取、柱色谱、重结晶等)对上述方法获得的目的化合物(Ⅰ)进行分离与提纯。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）所示的喹啉衍生物或其盐：＊＊＊（１）式中苯环Ａ、Ｂ和Ｃ各自具有一个或多个取代基，Ｘ为－＊＊＊－ＣＯ－（Ｒ↑［１］为氢原子或低级烷基）或－Ｎ＝＊＊＊（Ｒ↑［２］为低级烷基或低级氧基），ｎ＝０或１。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：完治目黑，志池田，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]