用于治疗的苯并二氢吡喃化合物的制备方法技术

３－（Ｎ－异丙基－Ｎ－ｎ－丙氨基）－５－（Ｎ－异丙基）氨基甲酰基苯并二氢吡喃的外消旋物及（Ｒ）－对映体和它们的盐，它们的制备方法、药物组合物，治疗ＣＮＳ疾病的用途和方法。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于新的外消旋和(R)-对映体形式的3-(N-异丙基-N-n-丙基氨基)-5-(N-异丙基)氨基甲酰基苯并二氢吡喃化合物的游离碱及药物上可接受的盐，关于含所述治疗活性化合物的药物组合物的制备方法以及关于所述活性化合物在治疗上的用途。本专利技术的目的之一就是提供治疗上应用的一种化合物，特别是对动物，包括人的中枢神经系统(CNS)中亚组为(5HTIA)的5-羟色胺受体具有高度选择亲和性的化合物。本专利技术的目的也是提供口服后具有治疗效果的化合物。取代的-3-氨基苯并二氢吡喃用于中枢神经系统在治疗上的用途，在一些专利文献已有公开，特别中EP0222996及WO 91/09853。各种中枢系统疾病如抑郁、焦虑等，看起来都有神经递质去甲肾上腺素(NA)及5-羟色胺(5-HT)的失调，后者也叫血清素。最常用于治疗抑郁的药物，被认为是通过促进任一种或两种这些生理上促效药的神经传递而实现的。看起来5-HT神经传递的加强主要影响压抑的情绪和焦虑，而去甲肾上腺素神经传递的加强影响出现于抑郁病人的迟滞症状。本专利技术是关于对5-HT神经传递有效用的化合物。血清素，或5-HT，其活性被认为与很多不同类型的精神疾病有关。例如认为5-HT活性的增强与焦虑症有关，而5-HT释放的减少与抑郁有关，另外血清素对不同情况如饮食疾病、心血管调节及性行为也有联系。5-HT受体血清素的多种作用可能与这一事实有关血清素神经元刺激其它激素例如皮质醇，催乳激素、β-内啡呔、加压素等的分泌。这些其它激素的每个分泌看起来都是一个特定的基础上，通过几种不同的5-HT(血清素)受体亚型调节的，由于分子生物学技术的帮助，至今这些受体已分类为5-HT1，5-HT2，5-HT3及5-HT4，而5-HT1受体进一步分类为5-HT1A、5-HT1B、5-HT1C及5-HT1D亚型。每种受体亚型与不同的血清素功能有关并具有不同的性质。5-HT-受体激活剂当今常用于治疗精神压抑的药物的作用机理是间接的，例如它们通过阻碍由中枢神经系统末梢释放的神经介质(NA和/或5-HT)的重吸收而起作用。这些药物增大了神经介质在突触裂口的浓度，因而贮存了足够多的神经传递。一种加强在中枢神经系统5-HT神经元中神经传递的完全不同的方式将是使用直接的5-HT受体激活剂，为了最大限度地减少副作用，或影响一特定类型的行为或血清素功能，对特定的5-HT受体亚型高度选择性是较优选的。激活剂可用于激活特定的受体。本专利技术的目的是提供用于治疗的化合物，特别是用于治疗中枢神经系统中5-羟色胺调节的疾病，例如抑郁、焦虑、强迫观念与行为的疾病(OCD)，厌食，老年性痴呆、偏头痛、中风、Alzheimer′s疾病、高血压、温度调节及性障碍、疼痛以及可用于心血管系统失调的治疗。已经证明，试验过的各种3-(N，N-二烷基氨基)-5-(N-烷基)氨基甲酰基苯并二氢吡喃在生物利用率，5-HT1A受体刺激效果及选择性这三不同的参数上，具有极大的多样性。确定具有所有这三种优点的化合物是困难的，在已有技术中对如何得到具有这些性质的化合物无指导性的说明。令人惊异的是已经发现本专利技术3-(N-异丙基-N-n-丙基氨基)-5-(N-异丙基)氨基甲酰基苯并二氢吡喃的外消旋化合物是有极好的生物利用率，并对CNS中5-羟色胺的特定亚型5-HT1A具有高度的亲和性。而且，又发现有关化合物3-(N-异丙基-N-n丙基氨基)-5-(N-异丙基)氨基甲酰基苯并二氢吡喃，对在CNS中的5-HT1A受体所显示的高度亲和性是严格立体特异性的。3-(N-异丙基-N-n-丙基氨基)-5-(N-异丙基)氨基甲酰基苯并二氢吡喃的(R)-对映体在CNS中的5-HT1A受体具有高度亲和性，而3-(N-异丙基-N-n-丙基氨基)-5-(N-异丙基)氨基甲酰基苯并二氢吡喃的(S)-对映体缺少对5-HT1A受体的活性。3-(N-异丙基-N-n-丙基氨基)-5-(N-异丙基)氨基甲酰基苯并二氢吡喃的(R)-对映体也具有好的生物利用率。因此，本专利技术化合物的外消旋及(R)-对映体可用来治疗哺乳动物包括人的由5-羟色胺调节的状态和疾病。本专利技术化合物是具有通式Ⅰ 的3-(N-异丙基-N-n-丙基氨基)-5-(N-异丙基)氨基甲酰基苯并二氢吡喃的外消旋物及(R)-对映体，它们以游离碱或药物上可接受的盐的形式存在。有机酸和无机酸都可采用来生成本专利技术化合物无毒的、药物上可接受的酸加成盐。酸的例子如硫酸、硝酸、磷酸、草酸、盐酸、甲酸、氢溴酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、棕榈酸、乙基二磺酸、氨基磺酸、琥珀酸、丙酸、乙醇酸、苹果酸、葡糖酸、丙酮酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、氨茴酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、4-羟基苯甲酸、3，4-二羟基苯甲酸、3，5-二羟基苯甲酸、3-羟基-2-萘酚酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、萘磺酸、抗坏血酸、环己基氨基磺酸、富马酸、马来酸及苯甲酸。它们的盐可通过本领域已知的方法很容易地制得。制备(R)-对映体可由已知的方法得到，如通过分步结晶从外消旋的非对映异构的盐中或通过层析从共价非对映异构体中得到。对映的拆分可在氨基的烷基化(方法A)之前完成或在N-烷基化(方法B)之后完成。下面的反应路线更详细地说明了方法A及方法B 化合物Ⅴ可采用已知的方法步骤转化成化合物Ⅵ，如采用N-烷基化、脱甲基化并最后转化离去基团Y。制备本专利技术的外消旋化合物从5-甲氧基-3-苯并二氢吡喃-4-酮化合物(制备类似于EP222996所述)开始，接着采用已知方法如还原胺化、N-烷基化、脱甲基化，最后转化离去基团Y得到化合物Ⅵ的外消旋物。本专利技术的外消旋及(R)-对映体形式的化合物，可按下面的方法制备 ⅰ转化通式Ⅵ化合物 其中Y是离去基团如三氟甲基磺酸酯(OSO2CF3)、卤化物例如Cl、或Br或I，这是采用零价过渡金属(M)如Pd或Ni通过催化循环实现的，该反应是在原位置发生的并且经历了芳基Y键上的氧化加成。接着采用异丙胺胺化处理CO得到通式Ⅰ化合物，之后如果需要将它转化成盐。ⅱ通式Ⅵ化合物可选择性地转化成通式Ⅶ化合物 其中Z是Cl、Br、OH或ORp，而Rp是C1-C6烷基，这是采用零价过渡金属通过催化循环实现的，该反应能够在芳基-Y-键，例如芳基-SO3CF3键上发生氧化加成。芳基-CO-金属-Y复合物是用一氧化碳(CO)处理得到的。更进一步的反应试剂是醇，如甲醇、乙醇，四级胺碱如三烷基胺，例如三乙胺，溶于一惰性有机溶剂中，优选的为极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、丙酮乙腈等。该反应通常是在+40℃至+120℃、100至500KPa压力(ⅱa)下完成。该反应可选择接着水解，用亚硫酰卤化物如亚硫酰氯处理，得到相应的酰卤化物。式Ⅶ化合物在非极性质子溶剂中如甲苯、苯在回流温度或0-100℃下，用异丙胺胺化(ⅱb)，得到通式Ⅰ化合物。药物制剂按照本专利技术，该化合物往往经口腔，直肠或注射给药，是以含活性组份的药物制剂的形式施用。该活性组份可为游离碱或药物上可接受的非毒性的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、乙酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐及其类似物以一药物本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式Ⅰ的３－（Ｎ－异丙基－Ｎ－ｎ－丙氨基）－５－（Ｎ－异丙基）氨基甲酰基苯并二氢吡喃的＊＊＊Ⅰ游离碱及其药物上可接受盐的外消旋物及（Ｒ）一对映体。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：EM哈马堡，LG约翰逊，SB罗斯，SO托堡，
申请(专利权)人：阿斯特拉公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]