联苯衍生物,它们的制备以及它们在治疗高血压和心脏病方面的应用制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 式（Ⅰ）化合物： 及其药学上可接受的盐和酯具有抑制血管紧张肽Ⅱ的能力，因而它们可被用于治疗和预防高血压和心脏病。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一系列新的具有抑制血管紧张肽Ⅱ(以下简称作AⅡ)作用能力的联苯衍生物，因而所述化合物可被用于治疗和预防高血压和心脏病。本专利技术还提供了利用这些新化合物的方法和组合物以及它们的制备方法。已知肾素-血管紧张肽系统提供了一种维持活体动物内血压体内平衡的重要机理。当血压降低或体液中钠离子浓度降低时，该系统被激活。结果高血压蛋白原酶和血管紧张肽转化酶(在下文中通常简写作“ACE”)被激活并对血管紧张肽原起作用，血管紧张肽原首先被肾素分解产生血管紧张肽Ⅰ(以下简写作“AⅠ”)。然后所述AⅠ被ACE转化成AⅡ。由于AⅡ能诱导血管强烈收缩并加快醛固酮(一种便于体液和钠离子积蓄的激素)分泌，上述系统的活化导致了血压升高。肾素-血管紧张肽系统的抑制剂或抑制药如肾素抑制剂，ACE抑制剂和AⅡ拮抗药能扩张血管，引起血压降低并改善循环功能，其中改善循环功能是这些因素在治疗心脏病方面应用的基础。目前仅有ACE抑制剂被临床应用，但肾素抑制剂和AⅡ拮抗剂正在被广泛研究用于这些应用。其中，一些肽类AⅡ拮抗剂，如肌丙抗增压素，已经被知道多年，但某些非肽类拮抗剂最近才被发现(例如，如欧洲专利公开号28833，28834，245637，253310和323841以及日本专利申请公开昭57-98270和平3-63264中所公开的那些)。大部分已发现具有较强活性的AⅡ拮抗剂在其分子中具有(2′-羧基联苯-4-基)甲基基团或甲基基团，例如，见欧洲专利公开号253310和324377，以及日本专利申请公开号平3-58942，平3-63264和平3-95181中所公开的那些。然而，最接近的现有技术被认为是已转让给本受让人的欧洲专利公开号545912，该文献描述了一系列具有优良AⅡ拮抗活性的1-联苯甲基咪唑衍生物，但这些化合物在几方面与本专利技术化合物不同，主要是未与甲基咪唑基团连结的联苯基部分的苯环上的取代基的性质不同。但是这些现有技术化合物的活性仍然不够，因而需要一种具有更强活性的AⅡ拮抗剂供治疗应用。我们现已发现有限系列联苯甲基衍生物具有优良的AⅡ受体拮抗活性，因此这些化合物可用作抗高血压药物并用于治疗和预防心脏病。为此，本专利技术的目的是提供了一系列新的联苯甲基衍生物。本专利技术的另一个目的是提供了具有AⅡ抑制活性的这类化合物。本专利技术的其它目的和优点随着下面描述将十分清楚。因此，本专利技术提供了式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐和酯 其中A代表基团(Ⅱa)，(Ⅱb)或(Ⅱc) R1代表含有1至6个碳原子的烷基，含有2至6个碳原子的链烯基，含有3至8环碳原子的环烷基或式R4-Y-R5-基团，其中R4代表氢原子，含有1至6碳原子的烷基，或含有3至8环碳原子的环烷基，R5代表单键或含有1至4碳原子的亚烷基，和Y代表氧原子，硫原子或亚氨基(＞NH);R2代表氢原子，卤原子，含有1至6碳原子的未取代烷基，含有2至6碳原子的未取代的链烯基，含有3至8碳原子的未取代环烷基，羟基，氨基，含有1至6碳原子的烷基氨基，其中各烷基部分含有1至6碳原子的二烷基氨基，甲酰基，含有2至7碳原子的烷基羰基，含有1至6碳原子的烷氧基，含有1至6碳原子的烷硫基，氰基，硝基，含有1至6个碳原子且被至少一个选自如下定义的取代基α的取代基所取代的取代烷基，含有2至6碳原子且被至少一个选自如下定义的取代基α的取代基所取代的取代链烯基，或含有3至8碳原子且被至少一个选自如下定义的取代基α的取代基所取代的取代环烷基;R3代表氢原子，含有1至6碳原子的烷基，羧基，被保护羧基，氨基甲酰基或四唑-5-基;X代表式-CH＝，-N＝或-C(COOR6)＝基团，其中R6表示氢原子或羧基保护基;Z代表单键，含有1至4碳原子的亚烷基或1，2-亚乙烯基;以及B代表羧基，被保护羧基或四唑-5-基;所述取代基α选自卤原子，羟基，氨基，含有1至6碳原子的烷氨基，其中各烷基部分含有1至6碳原子的二烷基氨基，甲酰基，含有2至7碳原子的烷基羰基，含有1至6碳原子的烷氧基，含有1至6碳原子的烷硫基，氰基和硝基。本专利技术还提供了用于治疗或预防高血压或心血管疾病的药物组合物，该组合物包含有效量抗高血压剂和与其混合的药学上可接受的载体或稀释剂，其中所述抗高血压剂选自式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐和酯。本专利技术进一步提供了用于治疗或预防哺乳动物，如人高血压或心血管疾病的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用有效量抗高血压剂，其中所述抗高血压剂选自式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐和酯。本专利技术还进一步提供了制备式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐和酯的方法，该方法在下文中更详细描述。当R1，R2，R3或R4代表烷基时，它们可以是含有1至6碳原子的直链或支链基团，其实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，异丁基，戊基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，己基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，3，3-二甲基丁基和2-乙基丁基。优选R1代表含有2至5碳原子的烷基，尤其是乙基，丙基或丁基;R2和R3各自代表甲基，乙基，异丙基，叔丁基，异丁基或3，3-二甲基丁基;以及R4代表含有1至4碳原子烷基，尤其是甲基或乙基。当R2或取代基α代表烷基氨基，二烷基氨基，烷基羰基，烷氧基，烷硫基或取代烷基时，这些烷基或各烷基部分可以是上述R1中所述的那些含有1至6个碳原子的烷基的任一基团，并优选含有1至4碳原子的烷基。特别优选甲基和乙基。这类单一和二-烷基氨基的具体实例包括甲氨基，乙氨基，丙氨基，异丙氨基，丁氨基，异丁氨基，仲丁氨基，叔丁氨基，戊氨基，己氨基，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，二异丙氨基，二丁氨基，二异丁氨基，二叔丁氨基，N-乙基-N-甲基氨基，N-甲基-N-丙基氨基，N-乙基-N-丙基氨基，N-甲基-N-异丙氨基，N-甲基-N-丁氨基和N-甲基-N-叔丁氨基。这类含有2至7个碳原子的烷基羰基的具体实例包括乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基和庚酰基，其中优选乙酰基和丙酰基。这类含有1至6碳原子的烷氧基的具体实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，异丁氧基，戊氧基，2-甲基丁氧基，3-甲基丁氧基，2，2-二甲基丙氧基，己氧基，2-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基，4-甲基戊氧基，3，3-二甲基丁氧基和2-乙基丁氧基，其中优选甲氧基和乙氧基。这类含有1至6碳原子的烷硫基的具体实例包括甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，异丁硫基，戊硫基，2-甲基丁硫基，3-甲基丁硫基，2，2-二甲基丙硫基，己硫基，2-甲基戊硫基，3-甲基戊硫基，4-甲基戊硫基，3，3-二甲基丁硫基和2-乙基丁硫基，其中优选甲硫基和乙硫基。当R2代表取代烷基时，烷基本身含有1至6个碳原子且被至少一个选自定义如上的取代基α的取代基所取代。取代基的数量没有严格限制，它们只是受可取代碳原子数量和可能的有限空间限制;优选的取代基数量依赖于取代基的性质。例如，当取代基为卤原子时，优选的数量为1至5(在取代的甲基情况下为1至3)，较优选2至5(在取代的甲基情况下为2或3)。在其它取代基情况下，优选单取代基。当具有两个或多个取代基时，它们可以相同或不同。这类取代基的本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物及其药学上可接受的盐和酯：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ａ代表式（Ⅱａ），（Ⅱｂ）或（Ⅱｃ）基团：＊＊＊ （Ⅱａ）＊＊＊ （Ⅱｂ）＊＊＊ （Ⅱｃ）Ｒ↑［１］代表含有１至６个碳原子的烷基，含有２至６个碳原子的链 烯基，含有３至８环碳原子的环烷基或式Ｒ↑［４］－Ｙ－Ｒ↑［５］－基团，其中：Ｒ↑［４］代表氢原子，含有１至６碳原子的烷基，或含有３至８环碳原子的环烷基，Ｒ↑［５］代表单键或含有１至４碳原子的亚烷基，和Ｙ代表氧原子，硫原子或亚氨基 （＞ＮＨ）；Ｒ↑［２］代表氢原子，卤原子，含有１至６碳原子的未取代烷基，含有２至６碳原子的未取代的链烯基，含有３至８碳原子的未取代环烷基，羟基，氨基，含有１至６碳原子的烷基氨基，其中各烷基部分含有１至６碳原子的二烷基氨基，甲酰基，含有２ 至７碳原子的烷基羰基，含有１至６碳原子的烷氧基，含有１至６碳原子的烷硫基，氰基，硝基，含有１至６个碳原子且被至少一个选自如下定义的取代基α的取代基所取代的取代烷基，含有２至６碳原子且被至少一个选自如下定义的取代基α的取代基所取代的取代链烯基，或含有３至８碳原子且被至少一个选自如下定义的取代基α的取代基所取代的取代环烷基；Ｒ↑［３］代表氢原子，含有１至６碳原子的烷基，羧基，被保护羧基，氨基甲酰基或四唑－５－基；Ｘ代表式－ＣＨ＝，－Ｎ＝或－Ｃ（ＣＯＯＲ↑［６］）＝基团，其中 Ｒ↑［６］表示氢原子或羧基保护基；Ｚ代表单键，含有１至４碳原子的亚烷基或１，２－亚乙烯基；以及Ｂ代表羧基，被保护羧基或四唑－５－基；所述取代基α选自卤原子，羟基，氨基，含有１至６碳原子的烷氨基，其中各烷基部分含有１至６碳原子的二烷 烷基氨基，甲酰基，含有２至７碳原子的烷基羰基，含有１至６碳原子的烷氧基，含有１至６碳原子的烷硫基，氰基和硝基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：柳泽宏明，雨宫由哉，金崎拓郎，下地康雄，小池博之，佐田登志夫，
申请(专利权)人：三共株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]