＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术是关于下述新的芳基取代的杂环化合物式Ⅰ。 其中Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］用Ｒ↑［４］的定义同说明书；式Ⅰ化合物具有在神经肽２（ＮＫ↓［２］）受体上拮抗内生的神经肽速激肽的药理作用，可用于治疗哮喘和有关的疾病。本发明专利技术还提供了用于治疗上述疾病的含有芳基取代杂环的药用组合物，本发明专利技术还提供了应用它们的方法以及制备本发明专利技术化合物和新的中间体的方法。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的芳基取代的杂环，更具体地说，本专利技术涉及新的1-取代4-芳基哌啶，它们具有拮抗一种或多种内生神经肽速激肽(称为神经激肽)药理作用，尤其在神经激肽2(NK2)受体上。每当需要该拮抗作用时，本专利技术新的芳基取代的杂环总是有效的。因此，所述化合物在治疗其中涉及NK2受体的一些疾病(例如哮喘和有关疾病)中是有价值的。本专利技术还提供了用于上述治疗的含有新的芳基取代的杂环的药用组合物、它们的应用方法以及制备所述新的芳基取代的杂环的方法和中间体。哺乳动物神经激肽包括在外周和中枢神经系统中发现的一类肽神经传递介质。三种主要的神经激肽是P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)。至少还有NKA的N-末端延伸的形式。对于上述三种神经激肽，已知至少有三种已知的受体类型。根据有利于神经激肽激动剂SP、NKA和NKB各自相应的选择性，受体可相应分成神经激肽1(NK1)受体、神经激肽2(NK2)受体和神经激肽3(NK3)受体。在外周，SP和NKA位于C-传入感觉神经元处，其特征在于称为C-纤维的非一有髓鞘的神经末梢，并且可以由上述神经元有选择的去极化或有选择的刺激C-纤维而释放。C-纤维位于气道上皮处，并且已知速激肽可引起奥妙的作用，这些作用明显地类似于哮喘病中所观察到的症状。哺乳动物气道中释放或传入的速激肽的作用包括支气管缩小、增加微脉管通透性、血管舒张和激活巨细胞。因此，速激肽与哮喘病中观察到人病理生理学和气道高反应性有连带关系，并且阻止释放的速激肽的作用可以用于治疗哮喘和有关的疾病。肽类的NK2拮抗剂已有报道。例如，称为L-659877的环状六肽已报道可作为有选择的NK2拮抗剂。非肽类的NK2拮抗剂也有报道，例如参见欧洲专利申请公布号(EPA)428434和EPA474561(US对应专利号5，236，921)。EPA428434公开了一系列4-取代的哌啶子基和哌嗪子基衍生物，其中4位取代基是由带有限定芳基的碳原子构成，也可以是由带有第二个取代基(系选自羟基、氧和二烷氨基烷氧基亚氨基)的碳原子构成，或者在哌啶子基的4位碳上连有双键;较好的基团(权利要求中一具体组合物)是4-苄基哌啶子基。在EPA474561(及其对应专利)(公布日期为1992年3月)中，公开的非肽类NK2拮抗剂包括一组4，4-二取代的哌啶子基衍生物，其中第一个4-取代基系选自苯基、吡啶基或噻吩基，苯基、吡啶基或噻吩基可以是未被取代的，或者独立地由一个或多个选自氢、卤素、羟基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基和(C1-4)烷基取代，第二个4-取代基系选自一长串基团，其中优选羟基、乙酰氧基和(C1-6)烷基羰基氨基，或第二个取代基与它所连接的碳原子和杂环中相邻的碳原子一起形成双键。在EPA474561中被确定为特别好的化合物是N--N-甲基苯甲酰胺(为外消旋体或任一对映体)。(S)-异构体被确定为较好的对映体，并且称为SR48968(请见下面)。在EPA474561中，其中第二个4-取代基具有上述所述的唯一化合物实施例是实例41N-丁基]-N-甲基-2-噻吩甲酰胺。现在我们发现了一系列非肽类的NK2拮抗剂，它们是具有与EPA428434和EPA474561中所公开的不同取代基的一系列哌啶子基衍生物，并且这是本专利技术的基础。一方面，本专利技术的发现包括其中仅4-取代基为芳基或杂芳基(定义见下面)的单取代的哌啶子基衍生物。例如，我们发现，经下面试验A的体外筛选和下面试验B的作用测定表明，下述实施例1中的4-苯基哌啶子基化合物是有效的NK2拮抗剂。在我们的发现之后(但在英国申请9310713.4的日期1993.5.24之前，由该申请要求本申请的优先权)，在EPA512901、EPA512902和EPA515240(对应专利分别包括加拿大(CA)申请2，067，877;2067834和2067924，各自申请的公布日期为1992.11.4)中又公开了其他的非肽类的速激肽拮抗剂。EPA512901公开了包括一系列结构上不同的化合物，包括4，4-二取代哌啶子基衍生物，其中第一个4-取代基为上述EPA474561定义的芳基，第二个4-取代基同上述EPA474561和的定义。此外，在化学结构类型上EPA512901公开了单取代了4-芳基哌啶子基衍生物，其中4-芳基取代基同上述EPA474561定义的;但是在EPA512901中没有该化合物的例证。在哌啶子基的4位带有单一取代基的唯一实施例是4-苄基哌啶子基化合物(在EPA428434中优选的基团)，其中芳基与哌啶子基环隔开。EPA512901中在哌啶子基的4位带有芳基(苯基)取代基的唯一实施例是在4位还带有第二个取代基(羟基、乙酰氧基、乙酰氨基，在EPA474561中作为优先选用的基团)。EPA515240还公开了另外的结构上与EPA428434所述化合物有关的一系列化合物，包括4-取代的哌啶子基衍生物，其中哌啶子基4-取代基为还带有一芳基的杂原子(或取代的杂原子)。在与EPA474561内容密切有关的公布材料方面，Edmonds-Alt，X.等公开了SR48968和其他结构上有关的化合物的药理学简介(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(1993)，3(5)，925-930，出版日期为1993.4.19。在Edmonds-Alt(1993)中报道，SR48968为NK2拮抗剂，在类似于下面试验A(应用-NKA和重组的人NK2受体)的体外结合筛选中相对于结合大鼠十二指肠膜受体的-NKA，其抑制常数(K1)为0.5nM。Edmonds-Alt(1993)还公开了下面实施例1所述的4-苯基哌啶子基类化合物，其Ki超过100nM。在该申请要求的优先权日期1993.5.24之后，在公开的各种结构类型的化合物中，EPA559538(其对应专利包括CA2090785，公布日期1993.9;较早的匈牙利对应专利HU9300580，公布日期1993.5.28)公开了另外的4-芳基哌啶子基衍生物。包括在EPA559538中的4-芳基哌啶子基化合物已经公开，并且在类别上要求作为制备其中哌啶子基的氮被季铵化的相应化合物的中间体加以保护;定义的“4-芳基”系选自苯基(该苯基可以是未被取代的，或者独立地由一个或多个选自氢、卤素、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷基和三氟甲基取代);C3-7环烷基;吡啶基或噻吩基;仅列举了4-苯基哌啶子基。EPA559538还公开了所述的4-芳基哌啶子基化合物，尤其是4-苯基哌啶子基化合物作为P物质在其受体上有效的拮抗剂。与Edmonds-Alt(1993)中报道的实施例1的苯甲酰胺类化合物没有生物活性相反，EPA559538公开的取代的苯乙酰胺类化合物-N--N-甲基-3-异丙氧基苯乙酰胺对神经激肽受体具有高度亲和性，但是除了作为P物质拮抗剂之外EPA-559538没有公开其中列举的苯甲酰胺、取代的苯甲酰胺或4-氟-1-萘酰胺类衍生物的上述活性。上面所述公开中没有一个列举了在4位上由取代的苯基或由杂芳基单取代的(饱和的)哌啶子基。本专利技术提供了式Ⅰ化合物(见下面实施例后面列出的结构式，以及以罗马数字表示的其他结构式)及其药学上适用的盐;其本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其药学上适用的盐：＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自为氢，或者Ｒ↑［２］为氢，Ｒ↑［３］为羟基；Ｒ↑［４］为可以带有芳基、芳酰基、杂芳基或杂芳酰基取代基的芳基或杂芳基，并且其中芳族或杂芳族部分的碳原子上可以带有 独立地选自以下的一个或多个取代基：卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羟基、Ｃ↓［１－５］烷氧基、Ｃ↓［１－５］链烷酰氧基、ＮＲ↑［Ａ］Ｒ↑［Ｂ］、ＮＲ↑［Ｃ］Ｒ↑［Ｄ］、Ｃ（－ＮＲ↑［Ｇ］）ＮＲ↑［Ｅ］Ｒ↑［Ｆ］、ＣＯＯＲ↑［Ｋ］、ＣＯＮＲ↑［Ｌ］Ｒ↑［Ｍ］、巯基、Ｓ（Ｏ）ｎＲ↑［Ｎ］、Ｃ↓［１－５］烷基和Ｃ↓［１－５］链烷酰基，这里ＮＲ↑［Ａ］Ｒ↑［Ｂ］含有０至约７个碳原子，并且Ｒ↑［Ａ］和Ｒ↑［８］各自独立地为氢、Ｃ↓［１－５］烷基或Ｃ↓［３－６］环烷基，或者ＮＲ↑［Ａ］Ｒ↑［Ｂ］形成吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代（或其Ｓ－氧化物）或哌嗪基（在该哌嗪基的４位可以带有甲基或乙基），所述的任一环状基团还可以带有１个或多个甲基取代基；这里Ｒ↑［Ｃ］为氢或Ｃ↓［１－５］烷基；Ｒ↑［Ｄ］为Ｃ↓［１－５］链烷酰基、芳酰基或杂芳酰基；或者Ｒ↑［Ｄ］为式Ｃ（＝Ｊ）ＮＲ↑［Ｅ］Ｒ↑［Ｆ］基团，其中Ｊ为氧、硫、ＮＲ↑［Ｇ］或ＣＨＲ↑［Ｈ］；并且其中ＮＲ↑［Ｅ］Ｒ↑［Ｆ］含有０至约７个碳原子，Ｒ↑［Ｅ］和Ｒ↑［Ｆ］各自独立地为氢、Ｃ↓［１－５］烷基或Ｃ↓［３－６］环烷基，或者ＮＲ↑［Ｅ］Ｒ↑［Ｆ］形成吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代（或其Ｓ－氧化物）或哌嗪基（该哌嗪基的４位可以带有甲基或乙基），所述任一环状基团还可以带有１个或多个甲基取代基；或者Ｒ↑［Ｅ］为氢或Ｃ↓［１－５］烷基，并且Ｒ↑［Ｆ］与Ｒ↑［Ｇ］一起可以形成亚乙基或亚丙基；Ｒ↑［Ｇ］为氢、Ｃ↓［１－５］烷基，或者Ｒ↑［Ｇ］与Ｒ↑［Ｆ］一起形成亚乙基或亚丙基；Ｒ↑［Ｈ］为氰基、硝基或ＳＯ↓［２］Ｒ↑［Ｊ］，这里Ｒ↑［Ｊ］为Ｃ↓［１－５］烷基或苯基；Ｒ↑［Ｋ］为氢、Ｃ↓［１－５］烷基、芳基、杂芳基、芳基甲基或杂芳基甲基；ＮＲ↑［Ｌ］Ｒ↑［Ｍ］含有０至约７个碳原子，并且Ｒ↑［Ｌ］和Ｒ↑［Ｍ］各自独立地为氢、Ｃ↓［１－５］烷基或Ｃ↓［３－６］环烷基，或者ＮＲ↑［Ｌ］Ｒ↑［Ｍ］形成吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代（或其Ｓ一氧化物）或哌嗪基（在该哌嗪基的４位可以带有甲基或乙基），所述任一环状基团还可以带有１个或多个甲基取代基...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：RT雅各布斯，AB申维，
申请(专利权)人：曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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