取代的氮杂螺烷在制备用于治疗牛皮癣药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了哺乳动物牛皮癣的治疗方法，它包括给予该哺乳动物以有效量的取代的氮杂螺烷。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及哺乳动物牛皮癣的治疗方法，它包括给予哺乳动物服用有效量的取代的氮杂螺烷；本专利技术还涉及取代的氮杂螺烷在治疗牛皮癣药的制备中的应用。Badger等人在美国专利第4，963，557号(BadgerⅠ)中公开了下式化合物及其药学上可接受的盐及其水合物及其溶剂化物 式中n是3-7；m是1或2；R1和R2相同或不同，选自氢或直链或支链烷基，但前提是R1和R2所含碳原子总数为5-10；或者R1和R2一起形成具有3-7个碳原子的环烷基；R3和R4相同或不同，选自氢或具有1-3个碳原子的直链烷基，或者R3和R4与氮原子一起形成具有5-8个碳原子的杂环基团。BadgerⅠ并没公开或要求保护用式Ⅰ化合物来治疗牛皮癣。本专利技术涉及哺乳动物牛皮癣的治疗方法，它包括给予哺乳动物服用有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物 式中n是3-7；m是1或2；R1和R相同或不同，选自氢或直链或支链烷基，但前提是R1和R2所含碳原子总数为5-10；或者R1和R2一起形成具有3-7个碳原子的环烷基；R2和R3相同或不同，选自氢或具有1-3个碳原子的直链烷基，或者R2和R3与氮原子一起形成具有5-8个碳原子的杂环基团。在本说明书和权利要求书中“治疗”一词是指需要抗牛皮癣活性的哺乳动物的疾病被治愈或症状减轻。“有效量”在本文中是指进行有效的上述治疗所需的量。“哺乳动物”在本文中是指温血脊椎动物，包括所有具有毛发并且用乳汁哺育后代的温血脊椎动物，尤其是人类。所有式(Ⅰ)化合物(活性成分)及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物和制剂的制备公开于美国专利第4，963，557号中。该文献的全部公开内容作为参改文献并入本文。在本文中，“化合物A”是指R1和R2为丙基、R3和R4与氮一起形成哌啶环、m是1且n是3的式Ⅰ化合物的二盐酸盐，即8，8-二丙基-2-氮杂螺癸烷-2-派啶子基丙基二盐酸盐。历史上，牛皮癣的特征是全身表皮增厚，表皮嗜中性浸润和皮肤毛细管扩张(Phillips等人，N.EnglJ.Med.326No.3，(1992第1月16日)167-177以及表皮细胞增生不正常的增加(表皮增生)(Drug&MarketDevelopment2No9/10，)(1992年1月31日)146-149)。牛皮癣疾病的特性是表皮嗜中性浸润。现在已经发现，式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物可用于哺乳动物牛皮癣的治疗。用在本专利技术方法中的优先的化合物是N，N-二甲基-8，8-二丙基-2-氮杂螺癸烷-2-哌啶子基丙基。在12-0-四癸酰基佛波醇乙酸酯(TPA)导致的耳水肿试验(Young等人，J.Ivest，Derm.80∶40-52，1983)中，测试了化合物A在自然条件下抑制皮炎的能力，随后测定该耳的脊髓过氧化酶的活性(表示嗜中性浸润的程度(Bradley，J.Ivest.Derm.78206-209，1982)。采用雄性Bakb/c近亲繁殖的小鼠(CharlesRiverBreedingLaboratories，Kingston，NY)进行实验。在每个实验中用年龄基本相同的小鼠。体内实验包括采用5-6个动物/治疗组和6-10个动物的对照组。在Balb/c雄性小鼠的左耳的内表面和外表面施用TPA(SigmaChemicalCompany)的丙酮溶液(4μg/20μl)。将化合物A悬浮在乙醇或甲醇中，在对受试动物施用TPA5分钟后，将其局部施用于受试左耳上。用带表千分尺(Mitutoyo，日本)在处理后的一定时间测定两耳的厚度，数据表示为处理和未处理耳朵的厚度差。使用丙酮并不引起水肿反应；因此，耳厚度的差异代表了对TPA的反应。测量水肿之后，割下经处理的左耳，于-70℃保存直至测定脊髓过氧化酶(MPO)活性。为测定MPO活性，将上述处理的左耳组织部分解冻、剁碎并用Tissumized匀浆器(TekmarCo)在含有0.5%HTAB的50mM磷酸盐缓冲液(pH6)中匀化(10%，重量/体积)。使组织匀浆经三个冷冻-解冻循环，接受短暂声处理(10秒钟)。采用经上述改良的Bradly等人的方法(上述参改文献)。用分光光度计在460nm处测定邻联二茴香胺(0.167mg/ml;Sigma)和过氧化氢(0.0005%∶Sigma)的MPO依赖反应的有色产物的外观。用BeckmanDU-7分光光度计和动力学分析装置(BeckmanInstruments，Inc.)对上清液的MPO活性进行动态定量(测定在3分钟的时间内样品每隔15秒吸光度的改变)。一个单位的MPO活性定义为25℃下每分钟能降解一微摩尔过氧化物的活性。经化合物A治疗的小鼠对TPA表现出致水肿反应和嗜中性浸润的明显抑制作用。因而，使用式Ⅰ化合物能治疗哺乳动物的牛皮癣。本专利技术涉及治疗需要该治疗的哺乳动物的牛皮癣的方法，它包括服用有效量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物。式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物可以常规剂型给该哺乳动物服用。所述常规剂型可按照已知技术例如Badger(Ⅰ)美国专利第4，963，557号的方法，将式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物与常规药学上可接受的载体或稀释剂混合来制备。本领域专业人员知道，药学上可接受的载体或稀释剂应根据将与其混合的活性成分的量、给药途径和其它公知的变量来选择。式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受盐或水合物或溶剂化物对需要抗牛皮癣活性的哺乳动物的给药量应足以使疾病得到治愈或者使症状产生可接受的减轻。式(Ⅰ)化合物的给药途径并不关键，但通常采用口服或非肠道或局部给药，最好是局部给药。因而本专利技术还涉及提供本专利技术新治疗方法所用的适宜的局部和全身药用制剂，此处非肠道一词包括静脉内、肌内、皮下、鼻内、直肠内、经皮、阴道内或腹膜内给药。通常优选非肠道给药的皮下和肌内给药形式。非肠道给药日剂量以约0.01-10mg/公斤总体重为宜，约0.1-1mg/公斤总体重最佳。口服给药日剂量最好为约0.01-10mg/公斤总体重。局部给药日剂量最好为约0.01-10mg/公斤总体重。每一非肠道给药剂量单元最好包含约0.1-100mg的活性成分。每一口服剂量单元最好包含约0.1-100mg的活性成分。第一局部用药剂量单元最好包含约0.1-100mg活性成分。口服给药时，式(Ⅰ)活性化合物可制成液体制剂如糖浆、混悬剂或乳剂，片剂，胶囊和锭剂。液体制剂通常是由溶于或悬浮于适当液体载体中的所述化合物或其药学上接受的盐，以及助悬剂、防腐剂、矫味剂或着色剂所组成的溶液或悬浮液。所述液体载体的例子有乙醇、甘油，非水性溶剂例如聚乙二醇、油、或水。片剂形式的组合物可用制备固体制剂常用的任何适当的药用载体来制备。所述载体的例子包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。胶囊形式的组合物可采用常规胶囊化方法制备。例如，可采用标准载体制得含有活性成分的丸剂，然后装入硬明胶胶囊；或者可用任何适当的药用载体，例如水溶性树胶、纤维素、硅酸盐或油制成分散体或悬浮液，然后将该分散体或悬浮液装入软明胶胶囊。本专利技术化合物也可以由活性成分及适于局部给药的药学上可接受的载体组成的药用组合物的形式给药。这些局部药用组合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物及其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物在制备用于治疗需要该治疗的哺乳动物的牛皮癣的药物中的用途，式（Ⅰ）如下：＊＊＊ （Ⅰ）式中ｎ是３－７；ｍ是１或２；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或不同，选自氢或直链或支链烷基，但前提是 Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］所含碳原子总数为５－１０；或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起形成具有３－７个碳原子的环烷基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］相同或不同，选自氢或具有１－３个碳原子的直链烷基，或者Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与氮原子一起形成具有５－８个碳原子的杂环。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：AM贝杰，DE格里斯沃尔德，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]