一种造影剂，包括在配制造影剂和／或在将配制的造影剂用于人或动物受试体时能化学产生气体的微粒材料。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新型造影剂，更具体地说是涉及到诊断成像中使用的微粒造影剂。超声显像建立在超声波(例如1—10MHz频率范围)经由振子透过人或动物受试体的基础上，超声波与身体组织和体液的界面相互作用。超声影像的反差来源于超声波在界面处不同的反射/吸收，其结果可用多普勒技术包括使用彩色多普勒技术来增强反射信号。以判断血液流动。很早就认识到使用造影剂有利于加大不同的组织/体液的声学性质差别。自从1968年碘代花菁绿用作第一个超声造影剂以来，已经测试过其它许多潜在的造影剂，它们包括乳状液、固体微粒、水溶性化合物，无气泡的和各类包封的含气体系。大家普遍接受易于压缩的低密度造影剂由于它们产生超声背景散射而尤其有效，于是含气和产生气体的体系倾向于表现出明显大于其它类型造影剂的功效。现在，有三种超声造影剂在市场上可买到或不久将进行临床开发。它们是以含气半乳糖微晶为主要成分的EchovistR、以脂肪酸包壳的含气半乳糖微晶LevovistR和含有用部分变性人体血清蛋白包封的气泡构成的AlbunexR。含气造影介质在磁共振(MR)成像中(例如作为会降低MR信号强度的敏感性造影剂)也被认为是有效的。含氧造影介质也表现为潜在有效的顺磁MR造影剂。进一步来说，在X—射线成像领域已经观察到，如二氧化碳这样的气体可以用作成负像的口服造影剂。最常见于含气和产生气体造影剂的一个共同缺点是它们在体内相对缺乏稳定性。这在如回声心动记描法等领域是个特殊的问题。在该领域需要改善造影剂使其具有产生微气泡的能力，微气泡需充分小至能通过肺的微血管床(即尺寸一般小于约10μm，最好小于约7μm)，以便让左侧心脏显像，并且最好是足以能稳定进行数次循环流通。还要求造影剂在相当长的时间内表现出良好的贮藏稳定性，例如直至一年以上，最好是2—3年或更长时间。本专利技术以我们的发现为基础，即微粒材料作为诊断成像造影剂可能有用，该材料在与如注射用水这样的合适的载液配制后和/或在受试者服用后能够化学产生气体，例如，由于受血液或其它体液作用后能化学产生气体。这些造影剂可以与现存的微粒造影剂(例如上述EchovistR和LevovistR)区别开。在EchovistR和LevovistR中，微气泡的产生基本上只是一种与气体带入微粒之上或之中有关的物理过程，例如作为包含物存在于其晶体结构的空穴中和/或粘附到它们的表面上。可以理解使用本专利技术的造影剂可以导致产生由这种物理吸附的气体以及化学产生的气体造成的微泡，这能提高造影效果的综合强度。含有包封在脂质体中的化学产生气体的物质以前已有描述，例如在WO—A—9109629中。由于必要的稳定脂质体需要亲水中心，所以包封物质一般作为在水或另一相对亲水溶剂中的溶液存在。这些造影剂的造影效果将受可导入脂质体中心的溶液的产生气体的物质的最大负荷的限制，进一步说，由于诸如泡囊熔化和渗漏等因素的结果，这些脂质体产品倾向于表现出比根据本专利技术的干性微粒材料更低的长期贮存稳定性。根据本专利技术的一个方面，提供了一种包含微粒物质的造影剂，在于载液中配制造影剂时和/或在将配制的造影剂给予人或动物受试体时，能够化学产生气体。这些造影剂可用于许多显像诊断技术，包括超声、MR和X—射线成像，它们在超声成像和MR成像诊断(例如作为敏感性造影剂)中的应用构成了本专利技术的优选特征。例如，产生气体物质可以是在对受试者给药后发生化学反应产生气体的单一化合物(这里的术语化学反应包括酶促反应)，例如由于热诱导的分解或pH的改变或酶降解的结果产生气体。于是象无毒无机和有机碳酸盐(如碱金属和碱土金属碳酸盐和碳酸氢盐)、碳酸精氨酸和分子式为RO·CO·OM的化合物(这里R是有机基团、M代表生理学可接受的阳离子)在血流正常pH条件下都将产生二氧化碳，正如氨基丙二酸盐等化合物的反应一样。诸如丙二酸，α—氰基酸、α—硝基酸、α—芳基酸、α—酮酸、α，α，α—三卤代酸、β—酮酸和β，γ—不饱和酸等羧酸相对容易脱羧，在体内随着二氧化碳的产生也可自动脱羧。亚甲基二酯(例如使用象在WO—A—9317718和WO—A—9318070中描述的技术所制备亚甲基二酯，这些内容引入本文供参考)用普通的酯酶裂解可导致二氧化碳放出，所以按照本专利技术，这些双酯衍生物(如葡聚糖等化合物的衍生物)可以提供有用的造影剂。过氧化氢(可作为抗氧化剂—稳定化固体配制物或颗粒基质，作为一种聚乙烯基吡咯烷酮—过氧化氢络合物(例见WO—A—9107184)或其前体形式，例如四水合过硼酸钠(见EP—A—0253772)或过氧化脲(见WO—A—9011248)存在)随着放出二氧化碳而酶促降解。可以理解，根据本专利技术的以上造影剂在按配方配制后保持稳定(例如在注射用水这样的可注射介质中的溶液)，直至实际服用时才开始产生气体，这种配方构成了本专利技术另一特征。其它类型的生成气体物质包括与水反应产生气体的化合物。应用这种化合物的造影剂在用注射用水配制时将立刻开始产生微泡。有代表性的这类化合物包括诸如硼氢化钠或氢化钙这样的氢化物；诸如乙炔钠等乙炔化物(acetylenides)、诸如碳化钙这样的碳化物、能反应生成氨基酸和二氧化碳的N—羧酸酐(见J.Am.Chem.Soc.112(1990)pp.7414—7416)；和聚碳酸酯(见Pope等的Org.Synth.Coll.Vol.VI(1988)p.418)，如分子式如下的化合物(CH3)3C·O·(CO2)n·C(CH3)3这里，n至少是2，这类化合物与水反应产生二氧化碳。产生气体的物质还可以包含许多化合物，这些化合物既可以单独贮藏也可以一起贮藏，当它们例如与注射水配制时便相互作用。实例包括传统的泡腾系统，该系统一般含有碳酸盐或碳酸氢盐(例如无毒性碱金属或碱土金属盐)和有机酸，如酒石酸、琥珀酸或柠檬酸。其它具代表性的的混合配制物包括过碳酸钙/碳酸氢钠/柠檬酸、5—硝基呋喃丙烯酸酯/乙二胺四乙酸/抗坏血酸/酒石酸/偏亚硫酸氢钠/碳酸氢钠和长链聚磷酸盐/碳酸氢钠。如果期望的话，微粒材料可由下列方法稳定化，例如用合适的生物相容材料包壳或包封，该生物材料可选择那些例如可溶解的和/或可生物降解的材料。因此有代表性的材料包括聚乙二醇、环氧乙烷—环氧丙烷嵌段共聚物(pluronics)、白蛋白、明胶、淀粉、胶原蛋白、葡聚糖、聚交酯/聚乙交酯、嵌段共聚物和可生物降解的聚合物，例如在WO—A—9204392、WO—A—9317718和WO—A—9318070中描述的那些材料。包壳/包封可以掺入离子载体(如尼日利亚菌素)，以便当产生气体的物质由于pH的改变而活化时促进质子转移。微粒材料可以以前脂质体的形式被有利地稳定化(例如Payne等人在J.Phorm.Sci.75(1986)pp.325—329中，Katare等人在J.Microencapsulation 7(1990)，pp.455—462中和Ibid.8(1991)pp.1—7中所描述的，这些文章的内容在此引入供参考)。这些产品基本上包含用脂质体生成材料(例如卵磷脂，氢化卵磷脂或氢化磷脂酰丝氨酸这样的磷脂)以干燥形式包壳的微粒材料。这类产品一般含有干燥的、自由流动的粉末，特别是表现出良好的长期贮存稳定性。当产品用象注射水这样的水基载液配制时，形成脂本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：A·阿比，A·博格，H·杜斯塔德，K·顿克，P·A·佛斯，J·科拉沃尼斯，J·约思特森，P·龙威德，P·思特兰德，H·陶乐绍格，
申请(专利权)人：奈科姆成像有限公司，
类型：发明
国别省市：
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