聚合物制造技术

本发明专利技术提供一种化合物，它含有线性的、分支的或树枝状聚合物骨架，在此骨架上至少连接一个报告因子部分，所述的聚合物骨架含有多个含胺的酸。可以将此化合物连接到一或多个靶向剂上，并作为有效的治疗剂和诊断剂，尤其在医学成像技术中作为治疗剂和诊断剂。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用作治疗剂和诊断剂的聚合物及其制备方法。尤其涉及在靶向诊断成像和治疗剂中使用的可生物降解的氨基酸类聚合物。本专利技术的聚合物适用于需要定向传递的各种用途，尤其适用于生物活性剂的传递。然而，本专利技术聚合物的优选用途，是通过增强选定的哺乳动物的器官、组织和细胞的成像性质和位置特异性，增强MR、X-射线、超声波、光和核造影技术对这些部位的体内成像。这些聚合物尤其适用于在此类成像技术中作为血管内造影剂和血液汇集剂(blood pool agents)。因此它们可以用于血管成像，如核磁共振血管照相术、血流和血液体积的测定、借助于血管分布与正常组织的不同而确诊和表征疾病、为诊断肺病而进行的肺部成像和用于血流灌注研究。医学成像技术，如MRI和X-射线技术，已成诊断和治疗疾病的非常重要的工具。一些体内部分的成像基于这些部分，如骨，在特定类型的诸如X-射线成像技术中，具有能够与周围组织区分开的固有的特性。其它器官和解剖部位仅在通过特别的成像技术将其特殊地增亮时，它们才成为可见的。一种此类能够使多种解剖部位成像的技术，包括成像促进金属的生物靶向。此过程能够产生或增强特定器官和/或肿瘤或其它类似体内固定部位的图像，同时降低背景和非选定部位同时增亮产生的潜在影响。多年来已经认识到将各种金属螯合能增加这些金属的生理学耐受剂量，因而使其能用于体内以增强身体各部分的成像。经过较多研究的一种螯合物是Gd-DTPA。然而尽管它具有令人满意的衰减周期(relaxivity)并具有安全性，仍有一些缺点。由于其低分子量，Gd-DTPA被快速从血液中清除。这严重限制了其成像窗(imagingwindow)，即每次注射后能得到的最佳图像数，并增加了造影剂的所需剂量和相对毒性。另外，这些简单的金属螯合图像增强剂，不经过进一步的改性，一般不产生任何显著的位置特异性。已广泛建议将金属螯合物附着于组织或器官靶向分子，如蛋白质类生物分子上，以产生具有位置特异性的治疗剂或诊断剂。许多这样的二官能螯合剂是已知或已被提出的，即它们借助于螯合部分能够强烈地与一种在治疗或诊断方面有用的金属离子键合，并借助于位置特异性分子部分能够选择性地将螯合金属离子输送到体内感兴趣的部位。然而金属螯合物与蛋白质载体产生的共轭物在用于MR成像时的缺点包括不适当的生物分布、毒性和短的血液半衰期。因此限制了它们在MR成像中的应用。另外蛋白质提供了一种不能经受各种合成变化的确定的结构。使用多种与一个位置导向性大分子共轭的适宜的金属离子促进了各种成像技术的位置特异性用途，并进行了许多尝试以产生在每个位置特异性大分子上具有更多数量的螯合部分的二官能多螯合剂。然而，对于位置特异性图像增强，更重要的是，螯合部分的靶向部分的共轭不能破坏这些二官能螯合剂的螯合物的组织或器官靶向部分的位置特异性。二官能螯合剂仅含有一个螯合部分时，这一般不是一个严重的问题。然而经过一些尝试将一些螯合部分与一个单一的位置特异性大分子共轭产生二官能多螯合剂时，就会发现不仅会相对限制螯合剂位置特异性大分子能达到的最大比例，而且当此比例增加时，所产生的二官能多螯合剂的位置特异性降低。为克服较大量的螯合部分附着到位置特异性大分子上的问题，而不破坏其位置特异性，即不破坏其键合位置，已有许多建议，使用骨架(backbone)分子，大量螯合部分连接到该分子上，从而产生一个多螯合剂，然后一个或多个这样的多螯合剂可以与位置特异性大分子共轭，以生成二官能多螯合剂。已制备出了这样的二官能多螯合剂，其中的螯合部分是开链PAPCA的残基，如EDTA和DTPA，其中的骨架分子是聚胺，如聚赖氨酸或聚乙烯亚胺。国际申请WO-A-90/12050记载了制备含有大环螯合部分的多螯合剂-如聚赖氨酸-聚DOTA和制备相应的二官能多螯合剂的技术。此文献也建议使用星形裂开(starburst)的树枝状体，如一个六级衍生的PAMAM星形裂开的树枝状体，作为这类多螯合剂的骨架。国际申请WO-A-93/06868相似地记载了含有树枝状骨架分子的多螯合剂，此骨架分子上连接有多个大环螯合部分，如DOTA残基。它们可能再与一个位置导向分子，如一个蛋白质分子共轭。然而至今在成像方面仍未发现星形裂开的树枝状体的应用。因此仍需要其它聚合物造影剂，如MR、X-射线、超声波、光和核造影剂，其中每个分子中含有相对大量的金属，它们的分子量使其能在血液中循环更长的时间，并显示更好的生物分布。本专利技术基于这样的认识，即运载或附着有一或多个报告基团，如螯合部分、氟或吸收体的氨基酸共聚物，由于其结构及其分子量分布的显著的均一性，尤其适合在诊断和治疗中的应用。进一步，由于它们相对高的分子量，这些化合物可以作为有效的血液汇集剂，而不需要连接到具有位置导向作用的生物分子上。因此，本专利技术一方面提供一种化合物，它含有线性、分支的或树枝状聚合物骨架，在此骨架上至少连接一个报告因子部分，所述的聚合物骨架含有多个含胺的酸，如氨基酸残基，或类似的非天然的含胺的酸，其条件是当此聚合物骨架为线性时，报告因子部分含有一个碘化的造影剂、一个超声造影剂、一个光类报告因子或一个除DOTA、DTPA或类似的聚氨基聚羧酸外的金属螯合剂。当聚合物骨架为线性时，报告因子部分优选含有一个碘化的造影剂或TMT。用于此处的术语“报告因子部分”代表任何可以连接到聚合物骨架上的原子、离子或分子，它们产生一种能用任何化学、物理或生物检测方法测定的效应。因此报告因子部分可以是治疗剂或诊断剂，如一种造影剂或药剂。当将两或多个报告因子部分连接到一个给定的聚合物骨架上时，它们可以是相同或不同的。因此它们可以含有任何诊断剂和/或治疗剂的组合。所连接的报告因子部分的数量依赖于聚合物骨架的结构，尤其是支化度数，但一般在3-200范围内，优选至多100，如至多50。树枝状(或串联)聚合物优选作为骨架部分。它们是由作为分支点的单体形成的，并随着每个连续分支，形成一个新的“衍生代(generation)”。树枝状骨架分子优选含有多个从中心核部分向外辐射状延伸排列的天然或非天然氨基酸残基，优选天然氨基酸残基。这些氨基酸残基可以以末端直接键合或可选地通过一个连接基团键合到一或多个报告基团上。选择性地，可以通过进一步增加的氨基酸残基使这些氨基酸残基在末端产生分支。一个骨架分子，其中中心分支核在末端产生一次分支，将这样的骨架分子命名为一级衍生骨架分子。一级衍生骨架分子的氨基酸残基进一步在末端分支产生二级、三级、四级等衍生骨架。随着每一级分支，能够与报告基团键合的连接点的数目随之增加。根据中心核部分的性质，从此处产生的分支可以在一或多个方向径向延伸，产生径向不对称或对称的树枝状体。优选径向不对称的树枝状体骨架分子。本专利技术进一步涉及含有多个天然或非天然氨基酸残基的树枝状聚合物，优选含有天然氨基酸残基的树枝状聚合物。一般地，它们含有3-200个从中心核部分径向延伸的氨基酸残基，如3-100个氨基酸残基。尽管该核部分本身可以含有一或多个氨基酸残基，其它核部分也是如此。一般地，核部分可以是任何能够使大量连续的氨基酸残基连接到其上的分子，并且其自身也可以含有一个报告因子部分。适宜的核部分包括H2NCOCH2CH2CONH2，和 其中m=0-4；Y代表氢，或一个本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，它含有一个线性、分支的或树枝状聚合物骨架，在此骨架上至少连接一个报告因子部分，所述的聚合物骨架含有多个含胺的酸；条件是当此聚合物骨架为线性时，至少一个报告因子部分含有一个碘化的造影剂、一个超声造影剂、一个光类报告因子或一个除ＤＯＴＡ、ＤＴＰＡ基聚氨基羧酸外的金属螯合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：H沃尔夫，K克拉，
申请(专利权)人：奈科姆成像有限公司，
类型：发明
国别省市：NO[挪威]