含有气体的微粒、含有微粒的药剂、它们在超声波诊断中的应用以及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种新的含有气体的微粒，含有微粒的诊断性药剂、它在超声波诊断学上的应用以及制备这种微粒和药剂的方法。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及在权利要求中表明的内容，也就是说`及新的、含有气体的微粒、含有这种微粒的诊断性药剂、它们在超声波诊疗中的应用以及这种微粒和药剂的制备方法。自从60年代末Gramiak发现在液体(血液)中通过小气泡产生超声波造影以来，出现了各种各样的含有气体的超声波造影剂，并在文献中有记载。最简单超声波造影剂可以通过剧烈摇动、通过快速抽入注射器(所谓的“泵”)并又从注射器中注射出或者用溶液，例如盐溶液、染料溶液，或者用前面提及的血液的超声波处理而产生。通过上述方法在悬浮介质中引进产生回波造影所需的小气泡。根据介质的选择能够实现介质对微气泡或多或少稳定的影响。例如，这样的造影剂在EP 0 077 752中被描述。这里由提高粘度的物质和表面活性剂组成的混合物用作悬浮介质。在EP 077 752中公开了空气和CO2作为所用气体。上述的造影剂以及类似的按照上面提到的方法制备的造影剂具有严重的缺陷，即小气泡的大小强烈地变化因而可复制性差，因此，产生高的栓塞危险性。此外，通过悬浮介质只有很差稳定性的小气泡很快破灭，所以仅在很短的时间里能观察到造影效果。一般在使用这样的造影剂时在静脉给药之后观察不到左心造影。在WO93/05819中描述了基于水泡乳液的造影剂，然而其中使用具有某种Q因子的气体来取代常规的气体(空气、氮气、CO2和稀有气体)。这些气体通常涉及到卤化的碳氢化合物。通过它的使用能够延长造影效果以及特别是信号的延续时间。因为气体同样在这种情况下-如在使用前面描述的造影剂时-例如通过经由三路活塞泵送更多的两个注射器中间的原材料引入到悬浮介质中，所以这些药剂同样表现出非常不均匀的并因此而产生栓塞危险性的气泡尺寸分布。使用某种氟化的物质作为气体用于不同类型的超声波造影剂同样在EP 0554 213中要求保护。而且这篇文献不涉及本专利技术的微粒制剂。EP 0554 213的最简单的实施例(3)含有基于半乳糖的微粒〔如它在EP 0 052575/实施例1中被描述〕，它含有SF6以代替空气。可是对于这种微粒观察到的效果是微弱的以及仅仅少量地超过试样的双值之间的分散(Streuung)(参见EP 0 554 213的表3)。在EP 0 122 624和0 123 235中描述了气泡尺寸规格化的造影剂。这种造影剂由含有气体的微粒组成。使用由界面活性物质例如脂肪酸和非界面活性物质例如糖化物组成的混合物作为微粒材料，公开了所用气体是空气。尽管这种药剂表现出预期的关系到气泡尺寸的标准化，但这些小气泡在血液中非常快地破灭，所以诊断的时间上下限小。在EP 036 5 467中公开了类似的造影剂。它在药剂的静脉给药之后通过了肺毛细管的通道并因此适用于左心脏和动脉血的造影。为了得到足够持久的和强的造影效果必须象在EP 0 122 624和0 123 235中描述的造影剂一样给出它的浓度，它不是等渗压性的，这能够导致病人出现众所周知的兴奋。在DE 38 03 972和EP 0441468以及在DE 38 03 972和EP 0 357 163中公开了另外的气泡尺寸规格化的超声波造影剂。最先被提到的两篇文献描述了用于超声波诊断的微粒，其中成像(bildgebenden)的物质(气体或者低沸点的有机液体)以带外壳的形式存在。聚氰基丙烯酸酯(DE38 03 972)或者聚合的醛(EP 041 468)用作包壳材料。最后提到的文献描述了气体(或低沸点有机液体)以复合化形式(也就是说以受体/客体复合体的形式)存在的微粒。虽然在这些文献中除常用的物质例如空气、氮气外，同样还公开了卤化的碳氢化合物(例如溴代甲醇或者二溴二氟代甲烷)或者在EP 0 357 1 63和EP 0 441 468中还公开了六氟化硫作为气体或者低沸点的液体，但是对于由这些微粒准备好的超声波造影剂制剂来说，没有观察到或者描述所包含的成像的组份对造影强度或持续时间的影响，或者仅仅观察到或描述了微不足道的影响。因此，本专利技术的任务是准备提供用于超声波诊断学的规定了气泡尺寸的造影剂，它能够在静脉内使用之后，在血液中得到持久的造影效果和用于超声波能够透视它在右心和左心中的流体关系。特别地通过这种造影剂已经在一个剂量范围中得到诊断上可利用的造影，其中药剂尽可能地是等渗压性的。此外，在体内的造影剂应该满足所提出的其余要求。对于新的造影剂除具有好的相容性之外还非常希望具有大的应用范围，所以它应该也适合于表现出其它器官或组织例如心肌、肝、脾、肾和脑的血流通或在口服或直肠使用之后用样适合于表现出胃肠道。在膀胱中给药之后可能表现出尿流出，象在子宫内使用之后管的造影一样。同样这种造影剂通常可用于不同型的回波描记器中(例如B型、多普勒、“谱振成像”)。这个任务通过本专利技术被解决。已经发现由至少一种界面活性物质和至少一种非界面活性物质的混合物和一种在体温下呈气态的组份组成的微粒，其特征在于含有一种物质或一种物质混合物作为气态的组份，其与空气相比更难溶于水中，满足所提出的要求特征并且因此特别地适合作为超声波诊断中的造影剂。通过在液体载体中悬浮本专利技术的微粒得到的超声波造影剂特别地导致一个-与已知的现有技术相比-足够强和持久的造影。因此，与EP 0365 467中公开的造影剂相比要求用于成像的剂量降低了90％和更多(参见列18)。按照这种方式可以得到有等渗压性或者几乎是等渗压性的造影剂，由此相容性明显地提高。基于持久的造影效果本专利技术的药剂同样适合于作为“血液郁滞剂”(blood pool agent)。作为界面活性物质的是膦酯、甾醇、糖酯，蔗糖酯例如大豆蔗糖甘油酯，饱和或不饱和脂肪酸或它的盐，脂肪醇，单酸、双酸和三酸甘油酯、脂肪酸酯例如硬脂酸丁酯、木质甘油酯例如棕榈油铁石棉(Palmlxylit)，聚乙氧基化脱水山梨糖醇脂肪酸酯例如聚乙二醇脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸醚、聚氧乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、乙氧基化或硫酸化脂肪醇，烷芳基聚醚醇，氟化脂肪醇，乙氧基化或硫酸化的氟化脂肪醇，氟化烷基烷氧基酯，其中优选地是饱和的C12-C26脂肪酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和乙氧基化的氟化C14-C30脂肪醇。本专利技术的微粒含有浓度达到10％的界面活性物质，优选地浓度为0.001～5％，特别优选地是0.01～1％。作为非界面活性固体的不但可以考虑水溶性物质如环糊精，例如α-、β-、γ-环糊精，它的单体、低聚物或聚合物的衍生物，单糖类例如葡萄糖、果糖、半乳糖，低聚糖例如蔗糖、乳糖、麦芽糖、阿糖、木糖、核糖，聚糖例如葡聚糖、淀粉或淀粉衍生物，淀粉的分解物例如糊精和/或无机或有机盐例如氯化钠、柠檬酸钠、磷酸钠、乙酸钠或者酒石酸钠以及三碘化苯甲酸盐(Amdotrizoat)或者非离子性的三碘化物(Iopromid)，以及稀土络合物的盐(GdDYPA)而且也可以考虑是非水溶性物质如粘土粒、氧化铁粒子或者非溶性的微粒直径小于50μm优选地小于100μm的来源于植物的微粒。优选使用微粒尺寸小于10μm的可溶性微粒用于静脉内。对于静脉内使用的特别优选地是选自单糖类，特别是半乳糖或者二糖如乳糖的水溶性微粒以及选自α-和羟基丙基-β-环糊精的微粒。除可溶性微粒以外优选地是不溶性微粒，特别是粘土粒以本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制备超声诊断用的制剂的配制品，它包括在体温下呈气体的组份和由至少一种界面活性物质与至少一种非界面活性固体的混合物组成的微粒，其特征在于含有一种比空气更难溶于水的物质或物质混合物作为在体温下呈气态的组份。２．根据权利要求１的微粒，其特征是含有磷酯、甾醇、糖酯、乙氧基化大豆甘油硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、乙氧基化或硫酸化脂肪醇、聚氧乙烯聚氧丙烯聚合物，蔗糖酯、聚氧乙烯脂肪酸醚、聚氧乙烯、饱和或不饱和脂肪酸或它们的盐，脂肪醇，单酸、双酸或三酸甘油酯、脂肪酸酯、木质甘油酯、烷芳基聚醚醇、氟化脂肪醇、乙氧基化或硫酸化的氟化脂肪醇、氟化烷基烷氧基酯和／或聚氧化乙氧基化脱水山梨醇脂肪酸酯作为界面活性物质，它们的含量为０．０１～１０重量％。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：D海德曼，W韦斯切斯，T弗里茨，U斯皮克，P豪夫，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]