串联体-聚合物-配合物其制备方法和含有该配合物的药剂技术

含有以下ａ、ｂ和ｃ的串联体－聚合物－配合物是用于诊断和治疗的有价值的化合物，ａ）Ａ－｛Ｘ－［Ｙ－（Ｚ－＜Ｗ－Ｋｗ＞ｚ）ｙ］ｘ｝↓［ａ］（Ⅰ）式中，Ａ为具有多重碱性度ａ的、含氮串联体核，Ｘ和Ｙ为各自独立的单键或具有多重重复度Ｘ或Ｙ的串联体重复单元，Ｚ和Ｗ各自独立为具有多重重复度Ｚ或Ｗ的串联体重复单元，Ｋ为配合物构成体的一个基团，ａ为数值２～１２，ｘ、ｙ、ｚ和ｗ各自独立为数值１－４，其条件是，至少二个重复单元不相同，多重度的乘积满足：１６≤ａ.ｘ.ｙ.ｚ.ｗ≤６４；ｂ）原子序数为２０－２９、３９、４２、４４或５７－８３的元素的至少１６个离子；ｃ）任选为无机和／或有机碱、氨基酸或氨基酸铵的阳离子。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
串联体—聚合物—配合物其制备方法和含有该配合物的药剂本专利技术涉及在权利要求中所限定的内容，即新的串联体-聚合物—配合物含有这些化合物的药剂，该配合物用于疾病的诊断和治疗的应用，以及制备这些化合物及药剂的方法。迄今临床中用于现代成像方法核磁共振造影(MRT)和计算机X线断层造影(CT)所用的造影剂(Magnevist，Pro Hance，Ultrav-ist和Omniscan)分布于肌体的全部细胞空间中(管内空间和小间隙)，该分布容积大约占肌体总体积之20％。细胞外MRI-造影剂在临床上首先成功地用于诊断脑脊髓病理过程，这是由于区域分布容积所造成的完全特殊的情况所致。在脑和脊髓中，由于血脑屏障的存在，健康组织中细胞外造影剂不会离开血管内空间。但在血脑屏障紊乱的病理过程中(如恶性肿瘤，炎症，脱髓鞘病)，在脑内提高了对细胞外造影剂向血管内的通透性(schmiedl等：星状细胞神经胶质瘤的MRI的血脑屏障通透性：小分子量和大分子量造影剂的应用，Magn，Reson，Med.22：288，1991)。利用血管通透性的这种紊乱，可以识别比健康组织有较高的对比度的病态组织。在脑脊髓外部当然没有对上述造影剂的这种通透性屏幕障(canty等，非离子性造影剂向心肌血管外空间的首先进入作用。对通过时间和血液体积的放射照像估算的作用，Circulation，84：2071，1991)。因而造影剂的增加不再取决于血管的通透性，而只与相应组织中细胞外容积大小有关，用这类造影剂是不可能限制附近小间隙部位的血管的。为了血管造影，尤其希望造影剂只分布在血管腔内，这样的血管内药物应尽可能在核磁共振成像的帮助下很好地浸入血管中而不进入组织中，因而可诊断缺血。栓塞组织也由于其缺血在使用血管造影剂时可界定开健康组织和缺血组织。这对于区分心肌梗塞与缺血-->状态是尤其重要的。迄今怀疑有心血管病患者(在西方发达国家是最高死亡原因的疾病)大多需用浸入性诊断手段。现今进行的血管造影术都用含碘的造影剂、用伦琴射线诊断。这种手段有多种缺点：受射线照射的危险，以及在用含碘造影剂所特别出现的不适的负担，是由于与NMR造影剂相比使用的浓度过高。因而需要这样的NMR造影剂，它能够标识血管腔体(血管剂)。这些化合物应有良好的可容性和很强的作用等特点(提高的MRI信号强度)。通过使用与大分子或生物分子结合的复合物，这个问题至少可部分地解决，这个势头最近只是非常有限的。例如在欧洲专利No.0088695和0150844中叙述的复合物的顺磁中心数是不够令人满意的。倘若将复合物单元多次引入到大分子的生物分子中，从而提高所必需的金属离子数，则会使这些生物分子的亲和性和(或)特异性发生不能耐受的损伤(J.Nucl.Med.24：1158(1983))。大分子通常可作为造影剂适用于血管造影。例如白蛋白—GdDTPA(Radiology 1987，162：205大鼠静脉注射后24小时富集于肝组织中，几乎为剂量的30％。此外，在24小时后只有20％的药量排出体外。大分子多聚赖氨酸-GdDTPA(欧洲专利申请公开号No.0233619)也显示，它宜于作为血管造影剂。该化合物在制法上也是由不同大小的分子混合而成。大鼠的排泄试验表明，该大分子经肾小球过滤，以未变形式而排出。但在合成条件下，多聚赖氨酸-GdDTPA也会含有这样的大分子，它们在肾小球过滤时，不会穿越肾毛细血管，因而又回到体内。还报导含有碳水化合物如右旋糖酐的大分子造影剂(欧洲专利申请公开号No.0 326226)。这类化合物的缺点是，通常只有5％的顺磁正离子信号强度。在欧洲专利申请No.0430863中叙述的聚合物已提供了制备血-->管造影剂的一个途径，因为它不再有前述聚合物关于分子大小和分子量所特有的异源性。一直希望具有完全的排泄、无毒和(或)有效性。因而提出的任务是，找到完全可识别和定位血管疾病的诊断试剂，它们没有上述的缺点，而本专利技术则解决了此任务。现在发现，下述配合物令人意外地特别适于作为NMR及X线诊断剂，而无上述的缺点，所述配合物由含氮的且与配体形成配合物的串联体-聚合物至少16个，其原子序数为20-29，39，42，44或57-83元素的离子以及必要时无机和(或)有机碱，氨基酸或氨基酸酰氨的正离子所组成，并且必要时含有酰化的氨基。本专利技术的形成配合物的串联体-聚合物通过通式I表示：A-{X-[Y-(Z-＜W-Kw＞z)y]x}a    (I)式中A为具有多重碱性度a的、含氮串联体核，X和Y为各自独立的单键或具有多重重复度x或y的串联体重复单元，Z和W各自独立为具有多重重复度z或w的串联体重复单元，K为配合物构成体的一个基团，a为数值2～12，x、y、z和w各自独立为数值1-4，其条件是，至少二个重复单元不相同，多重度的乘积满足：16≤a·x·y·z·w≤64串联核A宜于为氮原子：-->-->-->式中m和n为数值1～10，p为数值0～10，U1为Q1或E，U2为Q2或E，E的含义为式中o为数值1～6Q1为氢原子或Q2，Q2为单键，M为C1-C10亚烷基键，任选被1-3个氧原子间隔和/或任选被1-2个氧代基团取代，R0为支链或直链C1-C10烷基，硝基、氨基、羧酸基或其中数值Q2相当于的多重碱度a。氮原子是串联核的最简单形式，其第一个“内层”(第1代)的三个价键(多重碱度a＝3)是被3个重复单元X或Y(当X为一单键时)或Z(当X或Y均为单键时)占据；其它的结构是，串联体中最基本的起始点氨A(H)a＝NH3中的三个氢原子被三个重复单元X或Y或Z取代，在串联体核A中含有的Q2又给出多重碱度a。在重复单元X、Y、Z和W含有-NQ1Q2基，其中Q1为氢原子或Q1和Q2为一个单键。在每个重复单元(例如X)中含有的Q2相当于该单元的多重重复度(例如当X情况下为x)。全部多重重复度的乘积a·x·y·z·w对应于串联体聚合物中结合了的配合物构成体基团K的数目。本专利技术的聚合物分子中含有至少16个、至多64个K基团，每一个可结合一个至最多3个(当是二价离子的情况下)，优-->选一个上述序号的元素的离子。第二代：即结合在配合物构成体基团K上的重复单元W经NH基(-NQ1Q2，其中Q1为氢原子，Q2为单键)与K相结合，而前面的重复单元既可经过NHQ2基(如经酰化反应)、也可经NQ1Q2基(例如经烷基化反应)相互连结。本专利技术的串联体-聚合物配合物最多可有10代(即分子中每个重复单元X、Y和Z也可多于1个)，优选为2-4代，其中，在分子中至少有2个重复单元是不同的。在上述通式中范围内，作为优选的串联体核A是这些，其中：m为数值1-3，优选为1；n为数值1-3，优选为1；p为数值0-3，优选为1；o为数值1，M为-CH2-，-CO-或-CH2-CO-基；且R0为-CH2NU1U2，CH3-或NO2-基。更优选的串联体起始点A(H)a例如为：(括弧中给出多重碱度a，用于表示构成相邻下-代时所用的下列单取代或二取代)三(氨基乙基)胺                                      (a＝6或3)三(氨基丙基)胺                                      (a＝6或3)本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有如下成分的串联体－聚合物－配合物：ａ）通式Ⅰ的形成配合物的配体Ａ－｛Ｘ－［Ｙ－（Ｚ－＜Ｗ－Ｋｗ＞ｚ）ｙ］ｘ｝↓［ａ］ （Ⅰ）式中Ａ为具有多重碱性度ａ的、含氮串联体核，Ｘ和Ｙ为各自独立的单键或具有多重重复度ｘ或ｙ的串联 体重复单元，Ｚ和Ｗ各自独立为具有多重重复度ｚ或ｗ的串联体重复单元，Ｋ为配合物构成体的一个基团，ａ为数值２～１２，ｘ、ｙ、ｚ和ｗ各自独立为数值１－４，其条件是，至少二个重复单元不相同，多重度的乘积满足：１６≤ａ.ｘ.ｙ .ｚ.ｗ≤６４ｂ）其原子序数为２０－２９，３９，４２，４４或５７－８３的至少１６个元素的离子；ｃ）任选的无机和／或有机碱的、氨基酸或氨基酸酰胺的阳离子；ｄ）任选的末端酰化的氨基。

【技术特征摘要】
DE 1994-7-7 P4425857.71.含有如下...

【专利技术属性】
技术研发人员：H施米特威利克，J普拉泽克，U尼德巴尔拉，B拉都彻尔，A穆勒，T弗伦泽尔，W埃伯特，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]