组合物制造技术

本发明专利技术提供造影剂组合物，该组合物包含生理上可耐受的锰化合物，摄入促进剂和生理上可耐受的载体或赋形剂，锰的浓度至少为０．３ｍＭ或者为至少含３００μｍｏｌ锰的剂量单位形式，其中摄入促进剂包含生理上可耐受的、含α－羟基酮基的还原性化合物或生理上可耐受的、含α－和／或β－羟基或氨基的酸或其盐，和／或维生素Ｄ。该组合物特别适用于肝的成像。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
组合物本专利技术涉及磁共振成像(MRI)和与MRI有关的改进，尤其涉及用作MRI造影剂或在制备MRI造影剂中所使用的组合物，所述MRI造影剂可用于胃、肠、肝、胆道和胆囊的成像。目前，MRI令人满意地用作医学诊断工具。该技术产生高质量图像和区分软组织而不需要病人暴露在离子辐射中的能力归功于MRI的成功应用。尽管不加入造影剂即可进行MRI，但是发现影响核(下文称“成像核”-通常是体液和组织中的水质子)自旋重新平衡的物质可用于加强图像的对比，其中所述核产生磁共振(MR)信号，通过该信号产生图像，因此，近些年来，已建议将很多这样的物质用作MRI造影剂。利用造影剂所获得的加强对比能够使特定器官或组织的显影更清晰，因为它增大或减小了特定器官或组织相对其周围器官或组织的信号水平。升高靶部位相对其周围环境信号水平的造影剂称“正”造影剂，同时降低相对周围环境信号水平的造影剂称“负”造影剂。目前，用作MRI造影剂的大多数材料产生造影作用是因为它们包含顺磁、超顺磁或铁磁类物种。就负MRI造影剂铁磁和超顺磁造影剂而言，所加强的图像对比主要是由于已知称作T2或自旋-自旋驰豫时间的自旋重新平衡参数减小所致，即由铁磁或超顺磁颗粒产生的磁场对成像核的作用减小。另一方面，顺磁造影剂可以是正或负MRI造影剂。顺磁物质对磁共振信号强度的影响依赖于很多因素，其中最重要的是顺磁物质在成像部位的浓度，顺磁物质本身的性质，成像通常使用的脉冲序列和磁场强度。然而，通常顺磁造影剂在低浓度时为正MRI造影剂，此时T1降低效应是主要的；在高浓度时为负MRI造影剂，此时T2降低效应是主要的。在任一情况下，驰豫时间减小都是由顺磁中心产生的磁场对成像核的影响造成的。利用顺磁、铁磁和超顺磁物质作为MRI造影剂已受到广泛的支持并且文献中已提到大量适宜的材料。生理上耐受的、已知可用作MRI造影剂的顺磁物质为锰离子，通常-->可使用其盐或螯合物形式。事实上，已发现即使在很低的i.V.剂量下(大约为5-10μmol/kg体重)的锰也是特别有效的用于肝成像的造影剂。然而，当锰作为通过静脉给药的造影剂时，在临床剂量下即可致畸胎。也已知，在通过静脉给药时，锰通过代替心脏钙泵中的钙干扰心脏的正常功能。为了减小对心脏的直接影响，建议口服给药。这可确保造影剂在进入心脏前首先通过肝脏。已提出，口服MnCl2作为肝成像MR造影剂并且未发现通过口服MnCl2致畸胎。然而，MnCl2通过肠的吸收很差，结果，为满足临床功效所需要的剂量为100-1000μmol/kg体重。在这种情况下对肠的危害是导致摄入量增加，这样高的剂量水平还有可能引起不需要的不良作用，例如对心脏的不良作用。我们意外地发现，可通过加入能促进锰经胃肠道膜转运的摄入促进剂来生产适于肝成像的胃肠道锰造影剂。我们所发现的适于用作摄入促进剂的化合物包括含有α-羟基酮基(-C(OH)-CO-)的还原性化合物，含有α-和/或β-羟基或氨基的酸以及维生素D。因此，一方面，本专利技术提供造影剂组合物，该组合物包含生理上可耐受的锰化合物，促进剂和生理上可耐受的载体或赋形剂，该组合物中锰的浓度至少为0.3mM或者剂量单位形式中至少含300μmol锰，其中摄入促进剂包含生理上可耐受的、含α-羟基酮基的还原性化合物，生理上可耐受的、含α-和/或β-羟基或氨基的酸，或其盐，和/或维生素D。本文所使用的表达“含α-和/或β-羟基或氨基的酸”包括含邻-羟基或邻-氨基的芳酸。本专利技术造影剂组合物可包含锰化合物和12种摄入促进剂的混合物。例如，优选地在胃肠液中溶解的锰化合物可以是螯合物或盐，或者可以是不同盐和/或螯合物的混合物。尤其优选的是金属螯合物和盐，其中锰以Mn(II)形式存在好于Mn(III)形式，因为前者具有较高的磁矩从而是更有效的MR造影剂。摄入促进剂的还原性是重要的，因为通常通过肠摄入锰时，Mn(II)较Mn(III)更有利。优选的本专利技术组合物为其中的还原性化合物在杂环结构上进一步包-->含氧原子的组合物。在本专利技术组合物中，尤其优选的摄入促进剂为抗坏血酸。已发现，与单独口服MnCl2相比，抗坏血酸在肝中摄入锰的量增加大约5倍。在所附图2中证明了这意外的增加。而且，抗坏血酸(维生素C)是特别优选的摄入促进剂，因为它便宜，容易购得并且身体能特别好地耐受。特别优选的本专利技术组合物是那些摄入促进剂为曲酸的组合物。由所附图5中，可看到，在给予MnCl2+曲酸后，锰在肝中的摄入量显著增加。已发现，在本专利技术组合物中特别有效的用作摄入促进剂的酸的实例包括羧酸，例如葡糖酸和水杨酸。在附图8中，可见在MnCl2中加入水杨酸对肝MRI的加强作用。也已发现α-和β-氨基酸可用作摄入促进剂，尤其是α-氨基酸，例如甘氨酸、缬氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、半胱氨酸和甲硫氨酸，特别是精氨酸，赖氨酸和天冬氨酸。附图8显示向MnCl2中加入各种α-氨基酸对肝MRI的加强作用。本专利技术其它优选组合物为那些包含维生素D作为摄入促进剂的组合物。使用本专利技术组合物可有效对肝脏进行MR成像，并且明显减小不用本组合物时锰的剂量。因此，例如，通过口服100μmol锰/kg体重和1mmol抗坏血酸/kg可获得50％的肝脏成像的加强作用。这一剂量与5μmolMn(II)/kg体重(MnCl2，i.v.)或500μmol Mn(II)/kg体重(MnCl2，P.O)剂量对肝脏的加强程度是相同的。图1表明与单独口服MnCl2相比，口服MnCl2和抗坏血酸对MR肝成像的加强。增加MnCl2中抗坏血酸的比率则导致所获得的加强作用的增加。由图2中可以看出这种剂量-应答关系。给予本专利技术组合物后，随时间推移，肝脏图像逐渐加强，由此可监测肝脏摄入造影剂的动力学(例如可参见图2)。这对于识别健康组织区域和可能有肿瘤生长的区域尤为重要。在本专利技术组合物中，优选的锰/摄入促进剂的摩尔比为1∶0.2-1∶50，例如1∶1-1∶20，尤其为1∶3-1∶6，特别优选大约为1∶5。如果需要，摄入促进剂可以全部或部分地作为锰离子的相反离子的-->形式存在。例如，在一个实施方案中，本专利技术组合物所包含的锰化合物和促进剂为含α-羟基酮基的还原性化合物的锰盐或含α-和/或β-羟基或氨基的酸的锰盐，例如锰(II)的抗坏血酸盐或锰的水杨酸盐。本专利技术组合物可通过增加肝脏的信号水平同时减小周围组织，特别是肠的信号水平来获得所谓的“双造影效应”这一效应可进一步增进肝的成像效果。用本专利技术组合物可获得双造影效应和轮廓界限，是因为在胃肠道内得到的锰离子浓度一般会在那里产生抑制信号的作用。在这种情况下，为了避免不含造影剂的肠腔产生赝像需要在组合物中加入粘度增强剂并且也需要加入渗透活性剂。在WO91/01147和WO91/01148中描述了适宜的粘度增强剂和渗透活性剂。在特别优选的实例中，本专利技术组合物可与具有正或负造影作用的第二种造影剂联合使用。优选地，本专利技术组合物与具有相反造影作用的第二种造影剂联合使用。这样可产生“双造影效应”，它使得肝脏显示和轮廓进一步加强。如上所述，顺磁材料如锰离子既可作为正的又可作为负的MRI造影剂，它依赖于许多因素，包括成像部位的离子浓度和在成像方法中所使用的磁场强度。通常，在本本文档来自技高网...

【技术保护点】
造影剂组合物，它包含生理上可耐受的锰化合物，摄入促进剂和生理上可耐受的载体或赋形剂，锰的浓度至少为０．３ｍＭ或者为至少含３００μｍｏｌ锰的剂量单位形式，其中，摄入促进剂包含生理上可耐受的、含α－羟基酮基的还原性化合物，生理上可耐受的、含α－和／或β－羟基或氨基的酸或其盐，和／或维生素Ｄ。

【技术特征摘要】
GB 1994-8-18 9416767.3;GB 1994-8-18 9416768.11.造影剂组合物，它包含生理上可耐受的锰化合物，摄入促进剂和生理上可耐受的载体或赋形剂，锰的浓度至少为0.3mM或者为至少含300μmol锰的剂量单位形式，其中，摄入促进剂包含生理上可耐受的、含α-羟基酮基的还原性化合物，生理上可耐受的、含α-和/或β-羟基或氨基的酸或其盐，和/或维生素D。2.权利要求1组合物，其中，摄入促进剂包含一种或多种权利要求1所定义的化合物。3.权利要求1或2组合物，其中，锰化合物为锰以Mn(II)形式存在的螯合物或盐。4.权利要求1-3中任一权项的组合物，其中，还原性化合物在杂环结构中进一步包含氧原子。5.权利要求1-4中任一权项的组合物，其中，摄入促进剂为抗坏血酸。6.权利要求1-4中任一权项的组合物，其中，摄入促进剂为曲酸。7.权利要求1-3中任一权项的组合物，其中，所述酸为葡糖酸或水杨酸。8.权利要求1-3中任一权项的组合物，其中，所述酸为α-或β-氨基酸。9.权利要求8的组合物，其中，所述酸为甘氨酸、缬氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、半胱氨酸或甲硫氨酸。10.权利要求8或9的组合物，它进一步包含维生素D。11.权利要求1-3中任一权项的组合物，其中，摄入促进剂为维生素D。12.以上权利要求中的任一权项的组合物，其中，锰与摄入促进剂的摩尔比为1∶0.2-1∶50。13.以上权利要求中的任一权项的组合物，其中，摄入促进剂全部或部分地以锰离子的相反离子的形式存在。...

【专利技术属性】
技术研发人员：K戈尔曼，G佩特尔松，A贝格，J克拉维尼斯，P龙维德，P莱安德，I洛伊贝赫，W京特，
申请(专利权)人：尼科梅德成像有限公司，
类型：发明
国别省市：NO[挪威]