金属复合物作为CT扫描中的肝胆放射造影剂的应用制造技术

包含一种其原子序数为３９－４２、４４－５１或５６－８３的金属和一种络合剂的复合物用于制备Ｘ－射线造影剂，以用于肝和胆道的ＣＴ造影增强。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
金属复合物作为CT扫描中的肝胆放射造影剂的应用本专利技术涉及肝胆的放射诊断学中、尤其是CT诊断学中金属复合物的应用。早期鉴别病灶性肝脏疾病、尤其是肝转移瘤和肝肿瘤是肿瘤学中最重要的诊断问题之一。对此可应用四种影像学方法：闪烁扫描术、超声波描记术、计算机断层扫描术(CT)和磁共振断层扫描术(MR)。每一种方法均有其优缺点、而没有一种方法本身按照现今的标准是最佳的，并且实际上每一种方法均得益于特殊的、可耐受的、可静脉内注射的造影剂[Harned，R.K.、Chezmar，J.L.、Nelson，R.C.：可切除的隐匿性肝内新生物的影像学，美国放射学杂志(AJR)159，1191-1194(1992)]。闪烁扫描术的空间分辨率太小，并且因为其放射药物的特异性不够或太高(只可用于少数肿瘤类型)而使其应用受限，因此未在概要标题中提及它。目前超声波描记术对证明实体性病灶性肝内病变同样不够可靠，因为这些病灶在其声学特性上常常不能完全与正常肝组织相区别。手术中暴露肝脏后和利用高频探头时方能证实肝组织中的小病灶。磁共振断层扫描术(MR)能够显示整个肝脏，同时具有高的空间分辨率，并且视其测量方法还能具有高的组织分辨率。已经有具备良好耐受性的静脉内注射用造影剂用于MR的临床试验，这些造影剂能提高该影像方法的利用价值。但缺点是持续几分钟的高分辨率测量过程中有动作伪影、机器本身费用昂贵，因而限制了它的应用。计算机断层扫描术(CT)本来是理想的肝脏诊断技术。用现代化的仪器可以在30秒钟内以极佳的空间分辨率显示整个肝脏。一个肝脏层面需时约1秒钟，那么呼吸和肠蠕动所致的移动几乎不起作用。CT的费用明显低廉于MR。组织密度分辨率低这一缺点自然必须通过造影剂来弥补。目前应用于-->临床的造影剂有以下几种可能性：1.高剂量(50-100g)迅速静脉内注射或灌注造影剂。一些病例可在病灶和  正常肝组织间出现几分钟的造影增强差别，其原理为基于灌注量、组织  相对血流量和细胞外间隙的差别。只有应用所提及的非常高速的现代化  CT机方可将造影剂不均一分布的这一瞬时效应用于诊断。2.给予常用的尿路造影剂至少120g后4-6小时，在极少数病人可观察到  吸收造影剂的正常肝实质和多数情况下不吸收造影剂的肝病灶之间有  较好的增强对比。这种技术叫作延迟扫描，其可靠性和说服力仍不足，  所以不能常规应用。3.在动脉性门静脉造影术中必须将一个导管例如导入肠系膜动脉内，然后  将病人送至CT机，在注射约150ml造影剂的同时进行扫描。该技术具  创伤性、费时并且昂贵，但在目前能提供肝转移瘤的存在和定位的最可  靠的依据。该依据对决定可否切除转移灶具有决定性的意义。因此尽管  动脉性门静脉造影CT检查花费高却仍然在术前常规进行。以上所述的问题在于：目前所使用的放射造影剂本身为尿路造影剂性产品，并非聚集在肝脏内。但为了获得一定的对比度，可用很大量的造影剂通过血流短时地灌注肝脏(动态扫描)，或者利用部分病人的肝实质内在很晚时所能出现的1-2％的造影剂(“延迟扫描”)。显然很有必要改善肝脏病灶的诊断，因为当前的方法效率太低、太贵或者对病人负荷太大。因此几十年来有无数的试验欲获得静脉内可注射的肝特异性的放射造影剂。从大量受检的药品中仅提及几个(见表1-2)：胶质二氧化钍(二氧化钍的胶质乳液)可以形成极佳的肝脏造影对比，但不能被排泄出。α-放射体钍在注射后的数十年内导致肝脏肿瘤。先灵公司于1940年推出Hepatoselectan进入市场，它为一种三碘化物油的最细小点滴的乳剂。但因急性副作用而不得不退出市场。其它公司和研究组的代替产品(EOE-13，AG-60-99等)尚在临床试验阶段时便因同样的问题而被放弃。-->表1：乳液类静脉注射用油状乳液名称                公司         检验者      状况AG 60-99           Guerbet       Lamarque    100病人，终止EOE 13              ---          Vermess     几百病人，终止EOE 14             Abbott         ---        仅临床前期全氟辛基溴化物     Boehringer    Bruneton    临床检验终止               Ingelheim内碘咯(Intraiodol)  ---          Lunderquist 临床检验终止动脉注射用油状混悬液脂碘咯(Lipiodol)    ---          众多使用者  未经许可表2：脂质体脂质体名称                  公司          检验者     状况Amidotrizoat          ---         Rosenberg    对人类副作用率或IotroIan                                     高，未予许可Iopromid              先灵        Krause       动物试验Iopamidol            Bracco       Musu         动物试验IoxagIat             Guerbet      Corot        动物试验所有药剂(混悬液、乳剂、脂质体)的制备除存在许多的制药学问题外，还另有缺点，即用于放射诊断的高剂量(5-20g)可引起难以避免的特异副作用。因此在六十年代和八十年代初付出了很大的努力来寻求在CT检查中能足量聚集在肝脏内的水溶性放射造影剂。这样的物质每分子至多配备6个碘原子，同时在动物试验性的检验中非常有效并且耐受良好。引人注意的是在一些不同动物种类中的作用有较大不同。至今仍没有一种经过检测的、含碘水溶性造影剂能在人体肝脏内达到足够的浓度，以致于它有希望被开发用于CT检查。许多失败的试验中有一个典型实例发表在Muetzel，W.、Wegener O.H.、Souchon，R.和Weinmann，H.-J.的“水溶性造影-->剂用于肝脏的CT检查：狗试验研究”。In Amiel(编辑)：放射学中的造影剂，Lyon 1981，斯普林格出版社，柏林，海德堡，纽约，1982，320-323页，表1。该文中与许多动物种类相比较，在人类也未获得足够的肝脏造影增强。静脉内胆管造影剂如Introxinat和Ioglycamat可在肝内选择性地聚集。当然这一过程在容量上很有其局限性。当浓度为5μg碘/ml血浆时肝内还可达到5倍的浓度，而当浓度为50μg碘/ml时肝内的浓度只有2倍的浓度，浓度为500μ碘g/ml时则肝内的浓度明显低于血浆内的浓度而失去了诊断意义，因为此时已不能区分聚集了的组织和单纯的灌注。而CT能鉴别的是1mg/ml以上的碘浓度(Speck，U.、Muetzel，W.、Herz-Huebner，U.、Siefert，H.M.：Iotroxin酸的药理学，一种新的静脉内注射用胆道造影剂I。动物药物动力学和放射学。药物研究，28，2143-2149(1978))。因此可以确认，需要一种优选水溶性的和制药本文档来自技高网...

【技术保护点】
金属复合物制备放射造影剂的应用，用于肝胆造影剂增强ＣＴ检查，该金属复合物由一种原子序数为３９－４２、４４－５１或５６－８３的金属以及一种复合物络合剂所组成。

【技术特征摘要】
US 1994-11-30 08/351,086;US 1995-2-13 08/387,4081.金属复合物制备放射造影剂的应用，用于肝胆造影剂增强CT检查，该金属复合物由一种原子序数为39-42、44-51或56-83的金属以及一种复合物络合剂所组成。2.按照权利要求1的金属复合物的应用，此金属复合物的稳定性常数至少为1014，且最大分子量为1500道尔顿。3.按照权利要求1的金属复合物的应用，其特征为：金属复合物符合通式I其中，X    相互独立地为一个氢原子或一种其原子序数为权利要求1中所列     举的元素的一个金属离子当量k    为数字0、1或2R1  相互独立地为一个氢原子或式Ia的一个基团其中m，p为数字0或1R2 相互独立地一个氢原子或一个支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的C1-C6-基团L1，L2，L3  分别为一个直接的键、一个氧原子、一个硫原子、一个-N(H)-           或-N(R2)-基团、或者一个C1-C10-亚烷基链，后者可以被一个           氧原子或一个硫原子、一个-N(H)-或一个-N(R2)-基所间隔，在此，如果m和/或p同为0，则不允许二个或更多个杂原子直接相互结合；并且在此，游离的、不参与复合的羧基也可以是生理耐受的阳离子的盐类或下式的酰胺，其中R1 具有以上说明的含义并且R1表征的基团中至少一个基团具有式Ia    的一个基团的含义。4.按照权利要求1的金属复合物的应用，其特征为：金属复合物符合通式II其中，X    相互独立地为一个氢原子、或其原子序数为权利要求1中所列举 的元素的一个金属离子当量，n    为数字0、1或2R1    相互独立地为一个氢原子或一个式Ia的基团其中m，p为数字0或1R2 相互独立地为一个氢原子、或一个支化的或未支化的、饱和或不饱和的C1-C6-基团L1，L2，L3分别为一个直接的键、一个氧原子、一个硫原子、一个-N(H)-         或-N(R2)-基或者一个C1-C10-亚烷基链，它必要时可以被一个氧         原子或一个硫原子、一个-N(H)-或-N(R2)-基所间隔，在此，如果m和/或p同为0，则不允许二个或更多个杂原子直接相互结合；在此，式II中的六元的碳环也可以是芳香环；在此，游离的、不参与复合的羧基也可以是生理耐受的阳离子的盐类或下式的酰胺，其中R1 具有以上说明的含义，并且R1表征的基团中至少一个基团具有式Ia的一个基团的含义。5.按照权利要求1的金属复合物的应用，其特征为：金属复合物符合通式III其中，X    相互独立地为一个氢原子、或其原子序数为权利要求1中所列举 的元素的一个金属离子当量，n    为数字0、1或2R1   相互独立地为一个氢原子或一个式Ia的基团其中m，p为数字0或1R2  相互独立地为一个氢原子、或一个支化的或未支化的、饱和或不饱和的C1-C6-基团L1，L2，L3分别为一个直接的键、一个氧原子、一个硫原子、一个-N(H)-         或-N(R2)-基或者一个C1-C10-亚烷基链，它必要时可以被一个氧         原子或一个硫原子、一个-N(H)-或-N(R2)-基所间隔，在此，如果m和/或p同为0，则不允许二个或更多个杂原子直接相互结合；在此，式III中的六元的碳环也可以是芳香环；在此，游离的、不参与复合的羧基也可以是生理耐受的阳离子的盐类或下式的酰胺，其中R1   具有以上说明的含义，并且R1表征的基团中至少一个基团具有式      Ia的一个基团的含义。6.按照权利要求l的金属复合物的应用，其特征为：金属复合物符合通式IV其中，X    相互独立地为一个氢原子、或其原子序数为权利要求1中所列举 的元素的一个金属离子当量，n    为数字0、1或2R1  相互独立地为一个氢原子或一个式Ia的基团其中m，p为数字0或1R2  相互独立地为一个氢原子、或一个支化的或未支化的、饱和或不 饱和的C1-C6-基团L1，L2，L3分别为一个直接的键、一个氧原子、一个硫原子、一个-N(H)-         或-N(R2)-基或者一个C1-C10-亚烷基链，它必要时可以被一个氧      原子或一个硫原子、一个-N(H)-或-N(R2)-基所间隔，在此，如果m和/或p同为0，则不允许二个或更多个杂原子直接相互结合；在此，式IV中的六元的碳环也可以是芳香环；在此，游离的、不参与复合的羧基也可以是生理耐受的阳离子的盐类或下式的酰胺，其中R1  具有以上说明的含义，并且R1表征的基团中至少一个基团具有式     Ia的一个基团的含义。7.按照权利要求1的金属复合物的应用，其特征为：金属复合物符合通式V其中，X    相互独立地为一个氢原子、或其原子序数为权利要求1中所列举的元素的一个金属离子当量，n    为数字0、1或2R1   相互独立地为一个氢原子或一个式Ia的基团其中m，p为数字0或1R2  相互独立地为一个氢原子、或一个支化的或未支化的、饱和或不饱和的C1-C6-基团L1，L2，L3分别为一个直接的键、一个氧原子、一个硫原子、一个-N(H)-      或-N(R2)-基或者一个C1-C10-亚烷基链，它必要时可以被一个氧      原子或一个硫原子、一个-N(H)-或-N(R2)-基所间隔，在此，如果m和/或p同为0，则不允许二个或更多个杂原子直接相互结合；在此，式V中的六元的碳环也可以是芳香环；    在此，游离的、不参与复合的羧基也可以是生理耐受的阳离子的盐类或下式的酰胺，其中R1  具有以上说明的含义，并且R1表征的基团中至少一个基团具有式    Ia的一个基团的含义。8.按照权利要求1的金属复合物的应用，其特征为：金属复合物符合通式VI其中，X    相互独立地为一个氢原子、或其原子序数为权利要求1中所列举的元素的一个金属离子当量，n    为数字0、1或2R1   相互独立地为一个氢原子或一个式Ia的基团其中m，p为数字0或1R2  相互独立地为一个氢原子、或一个支化的或未支化的、饱和或不 饱和的C1-C6-基团L1，L2，L3分别为一个直接的键、一个氧原子、一个硫原子、一个-N(H)-         或-N(R2)-基或者一个C1-C10-亚烷基链，它必要时可以被一个氧         原子或一个硫原子、一个-N(H)-或-N(R2)-基所间隔，在此，如果m和/或p同为0，则不允许二个或更多个杂原子直接相互结合；在此，式III中的六元的碳环也可以是芳香环；在此，游离的、不参与复合的羧基也可以是生理耐受的阳离子的盐类或式的酰胺，其中R1    具有以上说明的含义，并且R1表征的基团中至少一个基团具有式       Ia的一个基团的含义。9.按照权利要求1的金属复合物的应用，其特征为：金属复合物符合通式其中，X    相互独立地为一个氢原子、或其原子序数为权利要求1中所列举 的元素的一个金属离子当量，    n    为数字0、1或2R1   相互独立地为一个氢原子或一个式Ia的基团其中m，p为数字0或1R2  相互独立地为一个氢原子、或一个支化的或未支化的、饱和或不饱和的C1-C6-基团L1，L2，L3分别为一个直接的键、一个氧原子、一个硫原子、一个-N(H)-      或-N(R2)-基或者一个C1-C10-亚烷基链，它必要时可以被一个氧      原子或一个硫原子、一个-N(H)-或-N(R2)-基所间隔，在此，如果m和/或p同为0，则不允许二个或更多个杂原子直接相互结合；在此，式III中的六元的碳环也可以是芳香环；在此，游离的、不参与复合的羧基也可以是生理耐受的阳离子的盐类或下式的酰胺，其中R1   具有以上说明的含义，Ar    相互独立地为一个饱和的或不饱和的、必要时也可以是双环的、      C1-C10-环，它必要时可以被一至二个氧原子、硫原子、和/或氮      原子所间隔；它必要时也可以被一至三个苯基、吡啶基、HO-、      HS-、HOOC-、R1OOC-、R1O-、R1NHOC-、RICONH-、R1-和/或H2N-      所取代；它必要时还可以含有一至三个羰基、硫...

【专利技术属性】
技术研发人员：FK马尔，M保尔，W克拉斯，U斯派克，G舒曼吉亚姆皮里，A穆勒，T巴尔泽，WR普里斯，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]