本发明专利技术提供脂质体剂，它包含脂质体，该脂质体膜上结合了具有诊断或治疗作用的螯合的金属离子，结合所述金属离子的螯合剂具有大环螯合剂部分和连接到其一个环上原子上的亲脂性膜缔合部分。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
脂质体剂本专利技术涉及新的脂质体剂(liposomal agents)，尤其涉及可非肠道施用的脂质体剂，它具有用于结合大环螯合剂基团的膜，其中所述大环螯合剂基团携带具有诊断或治疗作用的金属离子。这种脂质体剂可用于治疗中或者作为造影增强剂，用于诊断成像形式如MRI，闪烁照相法，X-线和CT中。在医学成像方法中使用诊断剂是人们公认的。通常，在MRI中，造影剂通过表现顺磁、铁磁、亚铁磁或超顺磁形为的物质，例如螯合的顺磁金属离子(如Gd或Dy)或氧化铁微粒(nanoparticle)产生其造影增强作用，由于这些物质可引起其分布到的身体区域中MR信号强度的增强或减弱，因而影响这些区域中成像核的特征性驰豫时间。在X-线和CT中，造影剂由于具有改变分布到的身体区域X-线透射特性的能力而产生作用并且这也是使用螯合重金属离子的结果，该螯合重金属离子具有较大的X-线截面，因而已推荐作为X-线造影剂。在闪烁照相法中，显像剂为放射性核素，例如，螯合的放射性金属离子，通常为γ发射体。就治疗而言，螯合的金属物种-放射性核素或本身具有治疗作用的金属，如治疗糖尿病的钒的应用也是已知的。尽管在治疗学和诊断学上，有用的金属螯合物早已应用于医学中，但仍需要具有改善的生物分布和生物消除模式的、金属螯合物为基础的药剂。当非肠道施用时，简单的水溶性、低分子量金属螯合物，如MRI造影剂GdDTPA和GdDTPA-BMA全部分布到细胞外液(ECF)中而没有任何特定部位的专一性并且通过肾小球滤过，迅速通过肾脏排泄。所推荐的其它造影剂，用于它们的颗粒性和亲脂性，能通过网状内皮系统(RES)或肝脏的肝细胞迅速从血液中吸收并因此适用于作为肝胆造影剂。一种开发血池剂(blood pool agent)，即在血管腔内停留时间长，足以增加显像时间的药剂的方法是使用分子量在肾阈以上的水溶性-->聚螯合物大分子。另一种致力于开发定位剂的方法是将螯合物，例如单螯合物，低聚螯合物或多聚螯合物偶联到某部位指定分子上，通常为大分子。因此，例如，将钆螯合物偶联到白蛋白和免疫球蛋白上。然而，该方法有几点不足。每个大结构上需要大量螯合的金属离子。如果大量螯合物偶联到某指定部位的分子上，那么它的部位专一性可能降低。通过控制制备方法来获得可再现的金属载量，均一产物和高度靶专一性是困难的并且该方法成本高。该造影剂的排泄和代谢途径是复杂的并且尚未完全弄清楚。为了探索通过RES消除而产生的全部可能存在的代谢物所需要的科学研究和证明是广泛的。因此，到目前为止，在临床试验中尚没有大分子钆为基础的造影剂是不奇怪的。由于RES能迅速吸收注射颗粒，因此已广泛推荐使用脂质体造影剂。本文所使用的术语“脂质体”是指具有一层或多层由两亲分子(例如脂质)形成的包封膜的颗粒并且尤其指具有双层膜和包封的水性核心的颗粒，它是部位专一性释放诊断和治疗剂的通用载体。它们可选择性地用于靶专一性器官，如肝脏、脾、肺、淋巴系统和骨髓，或者，它们可滞留在脉管系统中。可选择脂质体剂的组成和大小来控制其生物分布并且由于可使用天然存在的磷脂作为成膜分子的主体，使得脂质体剂代谢和代谢物消除时所产生的问题远远少于大分子试剂所产生的问题。通常，脂质体剂可分成两类：第一类是利用脂质体将所需要的治疗或诊断剂，裹在中心水性腔内；和第二类是通过将所需要的实体所包含的疏水性“锚”基掺入膜中来将该需要的实体限定在脂质体膜上。两种类型都被推荐用作显像剂。本专利技术涉及将金属螯合物部分限定在脂质体膜上的脂质体剂。通常，先前推荐的膜限定螯合物包括线型螯合剂基团，如DTPA，带有一个或两个用于连接亲脂性锚基的螯合官能团，其实例包括二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(PE)：Karlik等人的DTPA-酐螯合剂(见Mag.Res.Med.19：56-66(1991))，Hnatowich等人的DTPA-二硬脂酰胺(见J.Nucl.Med.22：810-814(1981))，Tilcock等人的DTPA-硬脂酰酯(见Mag.Res.Med.27：44-51(1992))和Unger等人的各种携带螯合剂的双亲脂基(见WO-92/21017)。-->除了携带双亲脂锚基的线型螯合剂外，Unger(同上)也建议使用在环上相对的两个氮原子上携带亲脂基的N4大环螯合剂。所描述的制备双锚定螯合物的合成途径产生非1，7-二酰胺类的产物混合物。制备1，7-二取代同分异构体的合成途径要复杂得多。例如，由Dumont描述的方法(Tetrahedron Lett.35(22)，3707)。此外，螯合效率受到十分不利的影响。由于脂质体是通过RES从身体中清除并因此而暴露于肝细胞内的酸性环境中，所以，高度稳定的配合物必须避免长期保留钆。我们发现，通过使用与具有仅与环上一个原子连接的亲脂性锚基的大环螯合剂部分连接的膜可以使金属消除最佳化。因此我们发现，通过使用与大环螯合剂部分连接的膜可以使金属的利用和消除最佳化，其中，所述大环螯合剂部分具有仅与环上一个原子连接的亲脂性锚基，优选地，在脂质体形成后，通过可生物降解键，将大环螯合剂和锚基彼此偶联。因此，一方面，本专利技术提供脂质体剂，它包含具有连接在其膜上、螯合的、诊断或治疗上有用的金属离子的脂质体，结合所述金属离子的螯合剂具有大环螯合剂部分和与其环上一个原子连接的亲脂性膜缔合部分。另一方面，本专利技术也提供包含脂质体膜形成化合物和造影增强化合物的组合物，其中后者中包含大环螯合剂部分和与其环上一个原子连接的亲脂性膜缔合部分；由此可生产脂质体组合物。本专利技术尤其重要的是提供使造影增强组分从肝脏的消除作用加强的脂质体组合物。最终，脂质体通过RES识别，通过吞噬作用吸收到细胞中并沉积在肝脏中。螯合物从肝脏中消除的机理尚不清楚。水不溶性疏水物质，如GdDTPA-SA无期限地保留在肝脏中。大多数水溶性配合物从肝脏消除的半衰期为6-8天。然而，我们发现，在造影剂结构中掺入某些部分能加速从肝脏消除。例如，带有苯环的钆螯合物与简单的脂族配合物相比，前者改善了从肝脏的消除。通过在苯环上存在一个或多个可离子化的基团(如羧酸根或磺酸根)可实现消除的更进一步改善。可以将消除增强基团以锚定基(anchoring group)，连接基的形式或作为锚定基或连接基的生物降解产物的形式引入造影剂结构中。在造影增强化合物中的大环螯合物部分最好是亲水性的，并且当在脂质体中时，可以带静电荷或不带。结果，螯合物部分将定位在脂质-->层或脂质体膜层的外面。尽管本专利技术允许螯合物定位在脂质体膜的外面或在水性脂质体核心腔内，但特别优选螯合物部分优先选择性地、主要地或基本上全部定位在脂质体的外面。这尤其适用于所螯合的物种是作为正的、T1-MR造影剂的情况。另一方面，本专利技术提供制备本专利技术脂质体造影剂的方法，所述方法包括下列步骤之一：(a)将包含水性载体介质、脂质体膜形成化合物和可任选地金属化的具有连接在一个大环环原子上的疏水性膜缔合基的大环螯合剂化合物的组合物转变为脂质体组合物并且如果需要，在此之后，将所述螯合剂化合物金属化；和(b)将可任选地金属化的大环螯合剂化合物偶联到具有引入到脂质体的脂质体膜内的疏水性部分的锚化合物上并且如果需要，在此之后，将所述螯合剂化合物金属化。可通过下面进一步讨论的常规方法来实现脂本文档来自技高网...
【技术保护点】
包含脂质体的脂质体剂，所述脂质体膜上结合了具有诊断或治疗作用的、螯合的金属离子，结合所述金属离子的螯合剂具有大环螯合剂部分和连接到其一个环上原子上的亲脂性膜缔合部分。
【技术特征摘要】
GB 1994-10-10 9420390.81.包含脂质体的脂质体剂，所述脂质体膜上结合了具有诊断或治疗作用的、螯合的金属离子，结合所述金属离子的螯合剂具有大环螯合剂部分和连接到其一个环上原子上的亲脂性膜缔合部分。2.权利要求1的脂质体剂，其中所述螯合剂为式(I) An-L-Ch(R)n (I)其中An为疏水性膜缔合基团，L为连接到Ch的环上原子上的连接基部分并且可在可生物降解键处断开，Ch为可任选地携带一个或多个亲水性或定位基团R的大环螯合剂部分，并且n为0或正整数。3.权利要求2的脂质体剂，其中所述螯合剂An包含胆甾烯基或磷脂酰基。4.权利要求1的脂质体剂，其中所述螯合剂为两亲性式(II)化合物： (HA)qAr-L′-Ch(R)n (II)其中Ch(R)n如权利要求2中的定义，L′为连接到Ch的环上原子上的可任选地被氧取代的C2-25亚烷基连接基部分并且其中至少有一个CH2部分被氧杂、氮杂或硫杂基置换并且该部分可任选地被可生物降解基M间隔开，Ar为任选地被另一个芳环取代或具有稠合在其上的另一个芳环的芳环，q为正整数并且各AH为质子酸基。5.权利要求4的脂质体剂，其中在所述式(II)螯合剂中，q为1或2，Ar为苯基并且L′为氧与Ar连接的C6-C15亚烷氧基。6.权利要求1-5之任一项的脂质体剂，其中在所述螯合剂中Ch(R)n为下式基团 (XN(CHR1)m)p其中p为3、4、5或6，各m为2、3或4，各R1为氢原子，亲水基或定位基，并且各X为R1基或金属配位基，但连接R1基的一个碳或氮提供与连接基部分连接的键。7.权利要求6的脂质体剂，其中在所述螯合剂中，Ch(R)n为DO3A或DOTA基。8.权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：M加列提，J瓦雷德雷詹，AD沃特森，
申请(专利权)人：尼科梅德萨洛塔有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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