一种在表面或在溶液中抑制细菌或真菌生长的方法，包括给所述的表面或溶液使用有下式的复合剂以及它们的生理盐，条件是所述的复合剂的分子量不超过２０００： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 ｐ和ｑ各自独立地是２到３的整数； ｒ是０－４整数； Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立地选自Ｈ、烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷氧基、硫代烷基、链烯氧基、硫代烯基、芳基氧基、硫代芳基、被一个或多个氧杂隔开的烷基、被一个或多个氧杂隔开的烯基、被硫杂隔开的烷基、被硫杂隔开的烯基、芳基氧基烷基、烷氧基芳基、氨基烷基、氨基烯基、氨基芳基、氨基芳基烷基、羟烷基、羟基烯基、羟基芳基、羟基芳基烷基和它们的卤代基团； Ｒ↑［１］选自Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和下列基团构成组中的成员： ＊＊＊ （Ⅴ） 其中Ｒ↑［４１］、Ｒ↑［４２］和Ｒ↑［４３］各自独立地选自Ｈ、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、烷氧基、硫代烷基、烯基氧基、硫代烯基、芳基氧基、硫代芳基、被氧杂隔开的烷基、被氧杂隔开的烯基、被硫杂隔开的烷基、被硫杂隔开的烯基、芳基氧基烷基、烷氧基芳基、氨基烷基、氨基烯基、氨基芳基、氨基芳基烷基、羟基烷基、羟基烯基、羟基芳基、羟基芳基烷基和这些基团的卤代基团； Ｒ↑［４４］选自Ｈ、羟基、氨基、烷基、被氧杂（－Ｏ－）隔开的烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基烷基、烷氧基芳基和它们的卤代基团； ｎ是０或１； Ｘ选自烷基、烯基、芳基、芳基烷基、烷氧基、硫代烷基、烯氧基、硫代芳基、被一个或多个氧杂隔开的烷基、被一个或多个氧杂隔开的烯基、被一个或多个硫杂隔开的烷基、被一个或多个硫杂隔开的烯基、芳基氧基烷基、烷氧基芳基、氨基烷基、氨基烯基、氨基芳基、氨基芳基烷基、羟基烷基、羟基烯基、羟基芳基、羟基芳基烷基、上述各基团的卤代基团以及选自下列的基团： ＊＊＊ 其中 Ｒ↑［４１］、Ｒ↑［４２］、Ｒ↑［４３］和Ｒ↑［４４］各自独立地如上述； Ｒ↑［４６］和Ｒ↑［４７］各自独立地选自Ｈ、烷基和芳基，或可一起形成环结构； Ｒ↑［４８］和Ｒ↑［４９］各自独立地选自Ｈ、烷基、芳基、烷氧基、被氧杂隔开的烷基、芳基氧基烷基、烷氧基芳基和它们的卤代基团； Ｒ↑［５０］、Ｒ↑［５１］和Ｒ↑［５２］各自独立地选自Ｈ、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、烷氧基、硫代烷基、烯基氧基、硫代烯基、芳基氧基、硫代芳基、氨基烷基、氨基烯基、氨基芳基、氨基芳基烷基、羟基烷基、羟基烯基、羟基芳基和羟基芳基烷基； ｍ是整数１－３， 其中任意的Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］中的任何两个结…。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
相关申请的交叉引用本申请涉及临时申请60/000,524,1995,6,26提交，申请08/543,425和08.405,562，每个申请都并入本文用作法律基础。本专利技术涉及金属阳离子螯合剂(配位剂)和它们在减少第一过渡系元素的生物利用度和/或从体内除去这些元素或具有相似化学性质的元素中的用途。第一过渡系元素是核酸复制和一般细胞复制所需的酶的组份。通过抑制核酸复制，这些试剂对抑制DNA和RNA病毒的生长有用。通过抑制细菌和真菌细胞的复制，这些试剂可用作体外防腐剂，以及体内局部或全身给药时，它们可用于治疗细菌和真菌感染，以及伤口护理。通过抑制原生动物细胞复制，这些试剂可用来治疗原生动物感染。通过抑制哺乳动物细胞复制，这些试剂可用于治疗肿瘤疾病，抑制免疫反应、抑制破骨细胞活性和终止妊娠。铁，一种第一过渡元素，涉及游离基介导的组织损伤。通过降低体内游离铁的含量，这些试剂可抑制游离基介导的组织损伤。体内过量的铁的特征在于血色素沉着/含铁血黄素沉着，过量的第一过渡系元素，铜的特征在于Wilson病。通过用这些试剂从体内除去过量铁或铜可治疗这些疾病。当本文所述的螯合剂与具有顺磁性质的元素结合使用时也有诊断用途，作为在核磁共振图像中的对比增强剂。
技术介绍
属于第一过渡系的金属阳离子在代谢中有重要的辅酶作用。已知锌是八十多个酶系统中的辅酶，所述的酶系统包括直接涉及DNA和RNA合成的酶系统，如胸苷激酶、DNA和RNA聚合酶、逆转录酶和末端脱氧核苷酸转移酶。在它的其它辅酶作用中，铁是肌球素、细胞色素和过氧化氢酶的辅酶，因而是氧化代谢中必不可少的。镁和铜也起到重要的辅酶作用，其它的在第一过渡系中的金属阳离子被认为是必不可少的微量元素，但对其代谢作用的定义较少。能与金属阳离子形成复合物的化合物，其化合物通常称为螯合剂或配位剂，已知具有各种医学用途。这些包括它们作为药物治疗重金属中毒、治疗与微量金属过量有关的疾病诸如铁储积疾病和铜储积疾病(分别是含铁血黄素沉着症和Wilson病)，与放射活性金属形成复合物时在核医学成像中作为放射药物，与顺磁性金属形成复合物时在核磁共振成像(MRI)中作为对比增强剂，与重金属形成复合物时在放射线照相术中作为对比增强剂。用于治疗诸如由于铅、汞和其它金属引起的重金属中毒中的配位体例子是亚乙基二胺四乙酸(EDTA)和二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)。配位体脱铁草胺(desferrioxamine)被用于治疗铁储积疾病，配位体青霉胺(penicillamine)被用于铜的排除以治疗Wilson病。用于形成放射药物以评价肾、骨和肝的复合物例子是锝-99m(99mTc)与二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、二巯基琥珀酸(DMSA)、二磷酸亚甲酯(MDP)和亚氨基乙酸(IDA)衍生物形成的复合物。用作MRI对比剂的顺磁性金属阳离子复合物通过加速质子驰豫速率来操作。最通常的金属阳离子，如钆(III)，具有大量不配对的电子，它与适合与该阳离子复合的配位体复合。一个例子是被DTPA复合的钆(III)。与铁阳离子亲和的螯合剂已显示能抑制细胞繁殖。脱铁草胺是这类螯合剂的一个例子。该作用被认为是组织铁被螯合剂复合的结果，从而剥夺了繁殖细胞所需的关键酶合成的铁的来源。此外、据信某些类型的组织损伤是被游离基的形成所介导。人们也知道催化活化铁能催化形成高活性的羟基游离基。根据这类关系，已试用铁的螯合剂(配位体)如脱铁草胺和实验上的铁螯合剂“L1”(1，2-二甲基-3-羟基吡啶-4-酮)于控制据信游离基在介导组织损伤上起作用的病情，以及临床上需要控制细胞繁殖的病情。给予铁螯合剂已评价过的病情包括风湿性关节炎、蒽环素(anthracycline)心脏中毒、再灌注损伤、实体瘤、血癌、疟疾、肾衰竭、Alzheimer疾病、脊髓纤维化、多发性硬皮症、药物诱发的肺损伤、移植抗宿主病、以及移植排斥和保护(Voest，E.E.等，“在非铁超负载病情中的铁螯合剂(IronChelating Agents in Non-Iron Overload conditions)”，内科年报(Annals of InternalMedicine)120(6)490-499(1994，3，15))。已发现抑制细胞复制的试剂在现有技术中是用于治疗肿瘤和感染疾病、用于抑制免疫反应和用于终止怀孕的化疗剂。这类试剂一般抑制DNA、RNA或蛋白质的合成。这导致对快速繁殖的细胞群的不利作用大于在分裂间期的细胞或繁殖较慢的细胞。这类试剂在治疗快速繁殖不需细胞群，特别对某些肿瘤和传染病过程中有一定程度的选择性。这些试剂也可以不同程度地抑制宿主器官正常细胞的复制。应答抗原激发反应而增殖的免疫系统细胞对这类试剂是敏感的，因此这类试剂可用于抑制免疫反应。例子是组织移植后抑制同种移植排斥反应和治疗自体免疫疾病。原生动物、细菌和霉菌微生物的复制对这类试剂也是敏感的，这使这类试剂可用于治疗这类微生物导致的感染。通过抑制DNA或RNA合成来抑制细胞复制的试剂最初用于治疗肿瘤疾病。谷氨酸拮抗物重氮丝氨酸、DON和诸如6-巯基嘌呤和6-硫代鸟嘌呤的抗嘌呤类主要通过对磷酸核糖焦磷酸酰氨基转移酶(一种涉及嘌呤核糖合成第一步骤中的酶)的作用来抑制DNA合成。叶酸拮抗剂氨基蝶呤和氨甲喋呤通过抑制二氢叶酸酯还原酶系统抑制了DNA的合成(和其它涉及一个碳转移的合成过程)，从而干扰了在将一个碳片段转移到嘌呤和嘧啶环所必须的四氢叶酸酯的形成。羟基脲通过抑制核糖核酸酶还原酶来抑制DNA合成，从而防止核糖核酸还原成其相应的脱氧核糖核酸。诸如5-氟尿嘧啶的抗嘧啶剂可通过抑制胸苷合成酶来抑制DNA的合成。5-氟脲嘧啶也可掺入欺骗性的RNA分子。虽然争光霉素或许会有其它作用机制，但它似乎可通过阻断胸嘧啶掺入DNA来抑制DNA合成。诸如5-溴尿嘧啶和碘脱氧尿嘧啶可掺入DNA来代替胸嘧啶，胞核嘧啶阿拉伯糖苷被掺入DNA以代替2’-脱氧胞苷。由于掺入这些物质产生的欺骗性DNA干扰了DNA→RNA→蛋白质合成的信息传导系统。用来治疗瘤形成的烷基化试剂，如氮芥、亚乙基亚胺、磺酸烷酯和诸如自力霉素C的抗生素可通过攻击DNA和在先前合成的DNA内形成共价烷基化连接从而干扰DNA作用和复制来抑制细胞复制。这类试剂的活性因此不限于单独抑制细胞的复制。用于治疗瘤形成的试剂，如8-重氮胍和5-氟尿嘧啶通过掺入欺骗性的RNA来抑制细胞复制。诸如放线霉素D、正定霉素、诺拉霉素、米拉霉素和阿霉素的试剂被认为能通过与DNA的强固连接从而抑制DNA到RNA的转录来抑制RNA聚合酶。某些能通过阻止细胞分裂中期或阻止丝裂末期来抑制细胞复制的试剂(这类试剂的例子是秋水仙碱、长春碱、长春新碱、鬼臼毒素和灰黄霉素)也已显示出在治疗瘤形成或微生物感染中是有活性的。最初通过抑制蛋白质合成来抑制细胞复制的试剂可用来治疗微生物感染。例如四环素、链霉素和新霉素通过抑制mRNA-核糖-tRNA复合来抑制蛋白质合成。氯霉素、红霉素、林可霉素、嘌呤霉素似乎通过抑制肽合成酶反应来抑制蛋白质的合成。一组各种各样的抗生素似乎通过抑制沿着mRNA的核糖体的易位来作用。青霉素通过抑制细菌细胞壁的合成来作用。诸如铂的重金属的复合物已被发现在治疗某些瘤形成中是有活性的。通过这些复本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：H·S·温切尔，J·Y·克莱因，E·D·西蒙，R·L·西乔恩，O·克莱恩，H·扎克拉德，
申请(专利权)人：螯合剂有限公司，
类型：发明
国别省市：
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