金属复合物作为肝胆放射造影剂的应用制造技术

在４－或５－位被苄基取代的ＤＴＰＡ－衍生物的金属复合物适宜于作为肝和胆道ＣＴ检查的造影剂。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
金属复合物作为肝胆放射造影剂的应用本专利技术涉及肝胆的放射诊断学中、尤其是CT诊断学中金属复合物的应用。早期鉴别病灶性肝脏疾病尤其是肝转移瘤和肝肿瘤是肿瘤学中最重要的诊断问题之一。对此可应用四种影像学方法：闪烁扫描术、超声波描记术、计算机断层扫描术(CT)和磁共振断层扫描术(MR)。每一种方法均有其优缺点、而没有一种方法本身按照现今的标准是最佳的、并且实际上每一种方法均得益于特殊的、可耐受的、可静脉内注射的造影剂[Harned，R.K.、Chezmar，J.L.、Nelson，R.C.：可切除的隐匿性肝内新生物的影像学(Imaging of patients  with  potentially  resectable  hepativneoplasms)。美国放射学杂志(AJR)159，1191-1194(1992)]。闪烁扫描术的空间分辨率太小，并且因为其放射药物的特异性不够或太高(只可用于少数肿瘤类型)而使其应用受限，因此未在概要标题中提及它。目前超声波描记术对证明实体性病灶性肝内病变同样地不够可靠，因为这些病灶在其声学特性上常常不能完全与正常肝组织相区别。手术中暴露肝脏后和利用高频探头时方能证实肝组织中的小病灶。磁共振断层扫描术(MR)能够显示整个肝脏，同时具有高的空间分辨率，并且视其测量方法，还能具有高的组织分辨率。已经有具良好耐受性的静脉内注射用造影剂用于MR的临床试验，这些造影剂能提高该影像方法的利用价值。但缺点是，持续几分钟的高分辨率测量过程中有动作伪影和机器本身费用昂贵，这限制了它的应用。计算机断层扫描术(CT)本来是理想的肝脏诊断技术。用现代的仪器可以在30秒钟内以极佳的空间分辨率显示整个肝脏。一个肝脏层面需时约1秒-->钟，这样呼吸和肠蠕动所致的移动几乎不起作用。CT的费用明显低廉于MR。组织密度分辨率低这一缺点当然必须通过造影剂来弥补。目前应用于临床的造影剂有以下几种可能性：1.高剂量(50-100g)迅速静脉内注射或灌注造影剂。一些病例可在病灶和  正常肝组织间出现几分钟的造影增强差别，其原理为灌注量、组织相对  血流量和细胞外间隙的差别。只有应用所提及的现代而非常高速的CT  机，方可将这一造影剂不均一分布的瞬时用于诊断。2.给予常用的尿路造影剂至少120g后4-6小时，在极少数病人可观察到  吸收造影剂的正常肝实质和大多不吸收造影剂的肝病灶之间有较好的  增强对比。这种技术叫作延迟扫描，其可靠性和说服力仍不足，所以不  能常规应用。3.在动脉性门静脉造影术中，必须将一个导管例如导入肠系膜动脉内，然  后将病人送至CT机，在灌注约150ml造影剂的同时进行扫描。该技术  具创伤性、费时并且昂贵，但目前能提供肝转移瘤的存在和定位的最可  靠的依据。该依据对决定可否切除转移灶具有决定性的意义。因此尽管  动脉性门静脉造影CT检查花费高，却仍然在术前常规进行。以上所述的问题在于：目前所使用的放射造影剂本身为尿路造影剂性产品，并非聚集在肝脏内。但为了获得一定的对比度，可用很大量的造影剂通过血流短时地灌注肝脏(动态扫描)，或者尝试在很晚的时间点上部分病人的肝实质内仍能发现1-2％的造影剂(“延迟扫描”)。显然很有必要提高肝脏病灶的诊断，因为当前的方法效率太低、太贵或者对病人负荷太大。因此几十年来有无数的试验欲获取静脉内可注射的肝特异性的放射造影剂。从大量受检的药品中仅提及几个(见表1-2)：胶质二氧化钍(二氧化钍的胶质混悬液)可以形成极佳的肝脏造影对比，但不能被排泄出。α-放射体钍在注射后的数十年内导致肝脏肿瘤。先灵公司于1940年推出Hepatoselectan进入市场，它为一种三碘化物油的最细小点滴的乳-->剂。因急性副作用而不得不退出市场。其它公司和研究组的代替产品(EOE-13，AG-60-99等)尚在临床试验阶段时便因同样的问题而被放弃。表1：混悬液类静脉注射用油状混悬液名称                  公司           检验者            状况AG 60-99              Guerbet        Lamarque          100病人，终止EOE 13                  —           Vermess           几百病人，终止EOE 14                Abbott           —              仅临床前期全氟辛基溴化物        Boehringer     Bruneton          临床检验终止                  Ingelheim内碘咯(Intraiodol)      —           Lunderquist       临床检验终止动脉注射用油状混悬液脂碘咯(Lipiodol)        —           众多使用者        未经许可表2：脂质体脂质体名称                    公司            检验者           状况Amidotrizoat             —             Rosenberg        对人类副作用率或Iotrolan                                               高，未予许可Iopromid                先灵            Krause           动物试验Iopamidol               Bracco          Musu             动物试验Ioxaglat                Guerbet         Corot            动物试验所有药剂的制备(混悬液、乳剂、脂质体)除许多的制药学问题外还另有缺点，即用于放射诊断的高剂量(5-20g)可引起特征性的难以避免的副作用。因此在六十年代和八十年代初付出了很大的努力来寻求在CT检查中能足量聚集在肝脏内的水溶性放射造影剂。这样的物质每摩尔至多配备6个碘原子，同时在动物试验性的检验中非常有效并且耐受良好。引人注意的-->是在一些不同动物种中的作用有较大不同。至今仍没有一种经过检测的含碘水溶性造影剂能在人体肝脏内达到足够的浓度，以致于它有希望被开发用于CT检查。许多失败的试验中有一个典型实例发表在Muetzel，W.、Wegener 0.H.、Souchon，R.和Weinmann，H.-J.的”水溶性造影剂用于肝脏的CT检查：狗试验研究”。In Amiel(编辑)：放射学中的造影剂，Lyon1981，斯普林格出版社，柏林，海德堡，纽约1982，320-323页，表1。在该文中，与许多动物种类相比较，在人类中也未获得足够的肝脏造影增强。静脉内胆管造影剂如Introxinat和Ioglycamat可在肝内选择性地聚集。当然这一过程在容量上很有其局限性。当浓度为5μg碘/ml血浆时，肝内还可达到5倍的浓度，而当浓度为50μg碘/ml时，肝内的浓度只有2倍的浓度，浓度为500μg碘/ml时，则肝内的浓度明显低于血浆内的本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的螯合物的应用＊＊＊ （Ⅰ），其中，Ｘ 相互独立地为一个氢原子或原子序数为４４－５１或５６－８３的元素的一个金属离子当量，Ｒ↑［１］之一为 式－ＣＨ↓［２］－Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］－（Ｏ）ｒ－Ｒ↑［２］的一个残基，其中芳 香环可在邻、间或对位被取代，而另一Ｒ↑［１］残基为氢原子，Ｒ↑［２］为 一个烃，它由１－６个碳原子和０－２个氧原子组成、一个苯基或者一个苄基、或者氢原子ｒ为 数字０或１，其中羧基也可以为酰胺形成，它们与为达到电荷平衡必要时所 需的生理耐受的正离子一起，应用于医学诊断，其特征为：它们用于肝和胆道的ＣＴ诊断方法中。

【技术特征摘要】
US 1994-11-30 08/351,086;US 1995-2-13 08/387,408;U1.通式I的螯合物的应用其中，X             相互独立地为一个氢原子或原子序数为44-51或56-83          的元素的一个金属离子当量，R1之一为    式-CH2-C6H4-(O)r-R2的一个残基，其中芳香环可在邻、间或对        位被取代，而另一R1残基为氢原子，R2为          一个烃，它由1-6个碳原子和0-2个氧原子组成、一个苯        基或者一个苄基、或者氢原子r为           数字0或1，其中羧基也可以为酰胺形式，它们与为达到电荷平衡必要时所需的生理耐受的正离子一起，应用于医学诊断，其特征为：它们用于肝和胆道的CT诊断方法中。2.按照权利要求1的螯合物的应用，其特征为：复合的金属为一个镧系原子。3.按照权利要求1和2的螯合物的应用，其特征为：复合的金属为铈、镨、钆、镝、钬、铒、镒或镥。4.按照权利要求1的螯合物的应用，其特征为：复合的金属为铪、铋或铅。5.按照权利要求1的螯合物的应用，其特征为：至少一个生理耐受的阳离子为Na+、Ca2+、Mg2+或有机碱甲基葡胺、葡糖胺、精氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、2-氨基-1，3，4-丁三醇和乙醇胺的一个阳离子。6.按照权利要求1的螯合物的应用，其特征为：r为0。7.按照权利要求1的螯合物的应用，其特征为：r为1。8.按照权利要求1的螯合物的应用，其特征为：R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基或苄基。9.按照权利要求1的螯合物的应用，其特征为：R1在邻-位或对-位。10.按照权利要求1的螯合物的应用，其特征为：螯合物为3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-苄基)-十一烷二酸的钆(III)复合物，3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：FK马尔，M保尔，W克拉斯，U斯派克，G舒曼吉亚姆皮里，A穆勒，T巴尔泽，WR普里斯，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]