“脂质体”制造技术

本发明专利技术提供了一种可用于人体或动物体的诊断的组合物，该组合物含有多层脂质体，也可含有或不含有单层脂质体，脂质体中包被至少一种显影剂并且脂质体被悬浮于含有该种显影剂的水介质中，其中，脂质体包括中性磷脂和荷电磷脂，脂质体的平均颗粒直径为５０－３０００ｎｍ并且脂质体内部水相中显影剂的浓度基本与悬浮脂质体的水介质中显影剂的浓度相同。这里所提及的造影剂就是典型的Ｘ－射线，磁共振显像或超声的造影剂。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
“脂质体”本专利技术涉及一种诊断用注射组合物，该组合物含有包被着一种或多种显影剂的脂质体。在广泛的诊断影像领域，造影剂被用来增强影像的强度，最重要的是用于X-射线成像，磁共振成像、超声波成像和核医学成像。X-射线成像(包括计算机辅助X-射线断面照相术(CT)和数字递减血管照相术(DSA))中，反差的产生是由于电子密度的差异。当前，X-射线造影剂通常用的是重的元素，包括钡盐如硫酸钡(可用于增强肠胃系统影像的显现)和碘化造影剂(可用于肠胃系统及非肠胃系统的研究)。碘化X-射线造影剂一般都包含碘化苯基基团，最典型的是含有至少一个2，4，6-三碘苯基团且在其3位和/或5位上具有选自下列基团的取代基：羧基，氨甲酰基，N-烷基氨甲酰基，N-羟基烷基氨甲酰基，酰氨基，N-烷基酰胺基和酰氨基甲基，这一类的离子X-射线造影剂包括甲基泛影酸，泛影酸，脑影酸，碘克沙酸及这些酸的盐。非离子型碘化X-射线造影剂，由于其低渗透性及该性质所导致的较小的血液动力学影响，通常其毒性基本上要比离子型造影剂低，这些造影剂包括碘海醇(iohexol)，碘喷托(iopentol)，碘帕醇(iopamidol)，碘克沙醇(iodixanol)，碘普罗胺(iopromide)，碘曲仑(iotrolan)和甲泛葡胺(metrizamide)。其中那些被称为二聚体的(如，碘克沙醇和碘曲仑)，当其浓度在300mg/ml或更高时，就其渗透压而言，可以配成同血液等渗。最近，基于重金属络离子/螯合物的肠胃外X-射线造影剂引起人们的兴趣，可参见WO-A-9114460和WO-A-9217215中所述。由于其亲水性到目前为止所提及的所有X-射线造影剂，几乎具有相同的胞外生物分布且因此而有相类似的临床指征并且均由肾脏排出。因而，试图发现对器官更特异的造影剂。比如，将碘苯基团同大分子底物如淀粉相连，以图提高碘化造影剂在血管中的半衰期。以可被生物降解粒子为基础的一些可能的肝脏造影剂已经被提出，(比如参见WO-A-8900988和WO-A-9007491)并且包含离子-->或非离子X-射线造影剂的脂质体也已被提及。但由于稳定性和毒性等问题，迄今为止还没有上市或是已进入晚期临床阶段，故而，需要一种更稳定，无毒性且器官特异性的X-射线造影剂，而这一需求尚未得到满足。在磁共振成像中，能被造影剂所影响的主要的对比参数是自旋弛豫时间(T1)和自旋-自旋弛豫时间(T2)。顺磁性螯合物(比如锰离子(2+)，钇离子(3+)和铁离子(3+))可减少自旋-晶格弛豫时间(T1)从而增加信号强度。磁共振造影剂若用磁性/超顺磁性物质，则会减少自旋-自旋弛豫时间(T2)，从而导致信号强度的减弱。镝元素顺磁螯合物及其它高剂量的顺磁化合物也能减弱磁共振信号强度。纵观磁共振造影剂，一些正在研制发展中，一些已经上市，详情可查：D.D.stark和W.G.Bradley：磁共振成像，Mosby 1992，Chapter 14。一些亲水螯合物，如GdDTPA GdDOTA，GdHPDO3A和GdDTPA-BMA分布于胞外，且被肾消除。这样的复合物可用于观察诸如中枢神经系统的损害等。其它的对器官或组织特异性更强的造影剂包括MnDPDP，GdBOPA，GdEOB-DTPA，顺磁性卟啉，大分子化合物，粒子及脂质体等。各种顺磁性金属离子及其螯合物曾被包被于脂质体中。比如：有不同类脂组分，不同表面电荷及不同直径的小单层脂质体颗粒(SUVs)，大单层脂质体颗粒(LUVs)和多层脂质体颗粒(MLVs)曾被提出用作磁共振的造影剂(例如见：S.E.Seltzer.放射学171(1989)第19页；S.E.Seltzer等实验放射学23(1988)第131页；C.Tilcock等放射学171(1989)第77页；C.Tilcock等生物化学与生物物理学报1022(1990)第181页；E.C.Unger等实验放射学25(1990)第638页；E.C.Unger等实验放射学23(1988)第928页；E.C.Unger等放射学171(1989)第81页；E.C.Unger等磁共振成像7(1989)第417页及J.Vion-Dury等药理学与实验治疗学杂志250(1989)第111页)。但是，尽管有许多关于用脂质体做磁共振造影剂的报导，目前尚无此类产品商业化或进入晚期临床发展阶段。超声成像的原理是基于超声波的穿透性，例如：一频率为1-10兆赫兹的超声波，通过一换能器，穿透人或动物的身体，超声波将与体内-->组织和体液的表面互相作用。超声图像的反差的形成就是由于在这些表面，超声波被不同程度地反射/吸收引起的；图像效果可用多谱勒技术来增强，包括运用彩色多谱勒来判定血液的流动。运用造影剂来增强不同组织/体液间的声学特性的差异可能对超声成像有好处，这一点久已为人所识，自从1968年运用第一个超声波造影剂，靛蓝花青绿以来，已经有许多造影剂，包括超声波诱导剂，被测试。其中包括乳剂，固体颗粒，水溶性化合物，游离气泡及各种类型的含气体的有外被的造影剂系统。通常约为：易压缩的低密度造影剂在产生声波反向散射上是非常有效的；因而含气或产气的造影剂系统较其它类型系统有效得多。现在，有三种超声波造影剂已能商业供货或已处于晚期临床发展阶段，它们是：Echovist，一种含气体的半乳糖微晶； Levovist，含有用脂肪酸包被的含气体的半乳糖微晶；Infoson，含有被不完全变性的人血清白蛋白包被的气泡。然而，由于其较短的造影半衰期(就是说其在体内相对来说不稳定)和/或它们的有限的存贮期，这些造影剂的临床应用受到了限制。因而，对于超声波造影剂的需求仍未改变，特别是需要可用来心脏和非心脏的灌注研究的造影剂，这就要求该造影剂不但要有好的存贮稳定性，还应在体内研究中也稳定，在心脏或非心脏的灌注分析中，造影剂最好能够至少维持几次循环。尽管有众多的出版物建议用脂质体或其它技术来增加各种造影剂的组织或器官特异性，但却均有不足之处，因而当前尚无这种类型的产品在市场上出售或已进入晚期临床发展阶段。这一结果是由于以下问题造成的：低的包被率，毒性，短的存贮期和/或体内的不稳定性或短的造影半衰期；此外，现有的一些产品含有非常复杂的成分。因而，仍需要不存在这些问题的造影剂。在超声波成像领域，特别需要这样的造影剂：该造影剂应在体内有很高的稳定性，以便可以用来作心脏或非心脏的灌注并且其本身必须稳定，也便能有效地使肝成像，以进行诊断。一般来说，脂溶性药物易于混合进脂质体中。另一方面，对于水溶性药物，通过药物所带电荷同带电脂类间的静电作用或是靠脂质体内外pH梯度，水溶性电解质也可被包被在脂质体内部水相中(见：日本专利申请No.2-187370和WPI 88-271022/38)。-->然而，用上述方法包被的药物量很低。更有甚者，一旦药物是一种水溶性的非电解质物质，上述方法将行不通，因而有效地用脂质体包被一种水溶性的非电解质药物并非易事。为了有效地将水溶性的非电解质包装于脂质体内层水相中，人们提出了反相蒸发法(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol75(9)，第4194页，1978)，乙醚注射法(ibid，Vol443，第629页，1975)及本文档来自技高网...

【技术保护点】
可用于人体或动物体的诊断用组合物，该组合物含有多层脂质体，也可含有或不含有单层脂质体，所述脂质体中含有至少一种显影剂且脂质体被悬浮在含有同种显影剂的水介质中，其中，脂质体包括中性磷脂及带电磷脂，其平均颗粒直径为５０到３０００ｎｍ并且充满脂质体内部水相中的显影剂的浓度基本上与悬浮脂质体的水介质中的显影剂浓度相同。

【技术特征摘要】
JP 1994-3-28 57480/941.可用于人体或动物体的诊断用组合物，该组合物含有多层脂质体，也可含有或不含有单层脂质体，所述脂质体中含有至少一种显影剂且脂质体被悬浮在含有同种显影剂的水介质中，其中，脂质体包括中性磷脂及带电磷脂，其平均颗粒直径为50到3000nm并且充满脂质体内部水相中的显影剂的浓度基本上与悬浮脂质体的水介质中的显影剂浓度相同。2.根据权利要求1的诊断用组合物，其中悬浮脂质体的水介质是等渗的。3.权利要求1或2的诊断用组合物，其中中性磷脂和/或带电磷脂包含至少一种基本饱和的含至少14个碳原子的脂肪酸残基。4.上述任一权利要求的诊断用组合物，其中中性磷脂和/或带电磷脂包含至少一种基本饱和的含最高达28个碳原子的脂肪酸残基。5.上述任一权利要求的诊断用组合物，其中中性磷脂是磷脂酰胆碱。6.上述任一权利要求的诊断用组合物，其中带电磷脂是磷脂酰丝氨酸，磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇，磷脂酸或是磷脂酸与氨基醇形成的酯。7.权利要求5或6的诊断用组合物，其中磷脂酰基团是合成的或半合成的二棕榈酰磷脂酰基团或是二硬脂酰磷脂酰基团。8.上述任一权利要求的诊断用组合物，其中脂质体颗粒的平均大小是150nm到1000nm。9.上述任一项权利要求的诊断用组合物，其中脂质体的包裹能力至少是5ml/g。10.权利要求9的诊断用组合物，其中脂质体的包裹能力至少是6ml/g。11.上述任一权利要求的诊断用组合物，其中中性磷脂与带电磷脂的重量比是60∶1到4∶1。12.上述任一权利要求的诊断用组...

【专利技术属性】
技术研发人员：J克拉夫内斯，A堡格，TV雅各森，P朗维，T艾格，H菊地，K屋地，
申请(专利权)人：尼科梅德成像有限公司，第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：NO[挪威]