超声用气体悬浮体及其贮存方法技术

本发明专利技术揭示了固定在含常用添加剂和稳定剂的冷冻含水载体介质中的微气泡悬浮液，其中载液是生理学上可接受的，被固定的微气泡是以暂时的包膜或有形的膜为界的微气泡。悬浮液在液体状态时是可注射的，用作机体血池和组织超声成象的造影剂，通过将平均大小在５０μｍ以下、较佳为１０μｍ以下、更佳为２－８μｍ之间的微气泡的悬浮液冷冻至－１℃和－７６℃之间的温度，并长期维持在此温度下，将微气泡固定在载体中。微气泡可被诸如层状磷脂的表面活性剂所稳定，或可包含合成或天然聚合物或蛋白质组成的膜。本发明专利技术还揭示了微气泡悬浮液的冷藏及其应用。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及固定在冷冻水性载体介质中的气泡悬浮液。本专利技术还涉及气泡悬浮液冷藏及用作人和动物超声成象造影剂的方法。
技术介绍
近年来，超声造影剂的迅速发展产生了在人或动物体器官和组织超声成象上有用的许多不同的制剂。这些制剂的设计主要作为静脉内或动脉内的注射剂，和医用回波描记仪配合使用。这些仪器典型地分成B型成象(根据反向散射组织性质的空间分布)和多普勒(Doppler)信号处理(根据超声回波的连续波或脉冲多普勒处理以确定血液或流体参数)。将来，其它超声成象法也可得益于这些制剂，如计算机辅助的层面超声照相术(Ultrasound Computed Tomography，测量传输的衰减)或计算机辅助的层面衍射照相术(Diffraction Computed To-mography，测量角向反射的散射和衰减参数)。根据微气泡在水性载液中的悬浮液，这些可注射的制剂基本上可分为两类一类水性悬浮液，其中微气泡被气/液界面约束，即被包括液体分子和被松弛地约束在气/液界面的表面活性剂的暂时的包膜所约束；另一类悬浮液，其中微气泡具有天然或合成聚合物形成的物质边界或有形包膜。在后一种情况下，微气泡被称为微气球。还有另一类超声造影剂是聚合物或其它固体的多孔颗粒的悬浮液，它们携带在微粒的孔内截留的微气泡。这些造影剂在本文中被看作微气球类的变体。尽管物理学上不同，但这两类悬浮液中的微气泡均用作超声造影剂。这些不同制剂的更详细的情况可见EP-A-0 077 752(Schering)，EP-A-0 123 235(Schering)，EP-A-0 324938(Widder et al.)，EP-A-0 474 833(Schneider et al.)，EP-A-0 458745(Bichon et al.)，US-A-4,900,540(Ryan)，US-A-5,230,882(Unger)，etc. 上述超声造影剂中有些已被开发并有市售，而其它的则处在临床试验的不同阶段。然而，不管是已有市售或正在临床试验中，这些产品都遇到与贮存有关联的问题。对于悬浮液来说，贮存问题是固有的，由于它们的特殊性质，这些悬浮液会发生相分离或离析、气泡聚集、气体扩散，在长期贮存后甚至还有各种添加剂的沉淀。微气泡或微气球的离析来自如下事实悬浮液典型地由大小变化于约1μm至约50μm之间的未标准化(uncalibrated)微气泡构成。在已知的悬浮液中大量气泡大小在1μm和约10μm之间。由于微气泡大小的分布，这些悬浮液在贮存中经历着离析，其中较大的微气泡移至顶部，而较小的微气泡则浓集于较低部分，常导致完全的相分离。通过使用增稠剂解决此问题的尝试表明，离析率可降低但并未消除。微气泡聚集是大气泡吸收小气泡从而增大体积的过程。随着相分离，此过程加速，微气泡平均大小在例如2-8μm之间的悬浮液一会儿可能演化为微气泡大小在例如5-12μm之间或更大的悬浮液。在涉及标准化微气泡的悬浮液和用于左心不透明化的悬浮液的情况下，这是特别不合需要的。大小的变化不仅改变了造影剂产生回波的性质，而且使制剂不能应用于某些用途，如基于微气泡通过肺的应用。大小超过10μm的微气泡未必能通过肺毛细血管，因此除增加危险性之外，这样的悬浮液也不大适合于左心成象。气体悬浮液及其贮存的另一个问题出自气体扩散，它虽以较低速率出现，但随相分离而加速。气体从微气泡悬浮液中不可避免的逃逸因而进一步加重，且在极端情况下可导致介质中气体的完全排尽。因此，气体悬浮液的这些不同的破坏机制合并的效应导致制剂品质很快的降低。在某些超声成象方法中，这些造影剂的一个合乎需要的方面是微气泡或含气体颗粒分布在严格的大小范围内。理由如下。这些制剂增强医用超声探测仪成象对比度的效果主要基于入射超声能量的散射大大增加，其次基于含这些制剂的组织的衰减性质得到改进。对比意味着测量灌注造影剂的区域与未接受造影剂的区域得到的相对信号幅度。增强意味着给予造影剂后观察到的对比值与给予前观察到的对比值有所增加。如前所述，最直接受益于这些制剂的成象仪的类型是回波描记仪这一类(B型或多普勒)。含该制剂的组织与不含该制剂的组织的不同衰减性也可用来改善成象方法的诊断价值。此外，制剂散射性和衰减性的超声频率依赖性也可用来进一步增加组织在空间的辨别力。在这些情况下，支配频率依赖性的物理定律严格依赖于微气泡或颗粒的大小。因此，所用的规律对来源于具有严格大小分布的微气泡或颗粒的回波起作用时，更为有效。作为例子，有一个这样的方法利用微气泡的非线性振动来检测基本激发频率的倍频回波频率成分。不含造影剂的组织并不显示与微气泡同样的非线性特性，因此这种方法能明显地增强含造影剂和不含造影剂的区域之间的对比度。当微气泡或颗粒大小分布狭窄时，对于每单位体积一定量的颗粒计数而言，这种增强就更为明显。但是，制备具有这样窄的大小分布的产品是费时的；假如能便利地供应这些标准化的悬浮液就会大大促进这一技术的进一步发展和使用。因此，可靠地、大小分布不变地贮存这些制剂也是受到很大关注的。在贮存含磷脂作为微气泡稳定剂的气体水悬浮液的超声造影剂时遇到了另一些困难。在贮存中，由于磷脂的水解，稳定剂(表面活性剂)的浓度不断减小，引起微气泡含量减少，悬浮液产生回波的性能降低。因此，迄今含微气泡的悬浮液的超声造影剂的贮存问题仍有待解决。在食品工业中，通过冷冻将气体水悬浮液冷藏已被人们知道相当一个时期了。例如，US-A-4,347,707(General Foods Corp.)公开了气体含量高、贮存稳定性好的充气冰的贮存法，在该方法中，充气冰的制备是通过将含水液体与会生成水合物的气体在加压和一定的温度下接触，此压力和温度能使悬浮在该液体中的气体水合物复合物得以形成，然后有控制地降低温度和压力，产生例如具有85-110ml CO2/g的充了碳酸气的冰。按照该文献，充气冰的气体含量高，在长时间内具有贮存稳定性，适于以冷冻状态商业销售，放在水中时，则产生强烈泡沫。结果产生这样的情况，即为了贮存较长时间而将气体悬浮液冷冻，但需要时重新使用贮存的悬浮液，却不适合作为超声造影剂，因为解冻时悬浮的气体有从载体介质中逃逸的倾向。微气泡的冷冻气体悬浮液还有一个困难，在于冷冻时载体介质的膨胀会产生内力直接破坏或压破微气泡的包膜，在贮存中或以后在悬浮液解冻时释出所截留的气体，使其逃逸。这一问题对于具有实质性或有形包膜的微气泡悬浮液来说尤为严重。专利技术的概述简单地概括起来，本专利技术涉及固定在冷冻的含水载体介质中的气泡的冷冻悬浮液，其中含气泡和常用的添加剂的载体介质是生理上可接受的载体。被固定的气泡是以暂时的包膜或有形的膜为界的微气泡，悬浮液在液体状态时可注射于机体，用作人和动物患者血池和组织超声成象的造影剂。按照本专利技术，冷冻的悬浮液的温度为-1℃至-196℃之间，以-10℃和-76℃之间为较佳，而微气泡的大小为50μm以下，以10μm以下为较佳。特别有用的微气泡大小在2μm和9μm之间的悬浮液，而微气泡大小在3μm和5μm之间的悬浮液更为有用。鉴于在含由合成或天然聚合物或蛋白质形成的膜的有形包膜的气体微气球或微气泡的悬浮液和含具有暂时的包膜的气体微气泡的悬浮液之间存在着生物降解性的差异，特别在使用单分本文档来自技高网...

【技术保护点】
固定在冷冻的含水载体介质中的气泡的冷冻悬浮液，其特征在于：含气泡和常用的添加剂的载体介质是生理学上可接受的载体，被固定的气泡是以暂时的包膜或有形的膜为界的微气泡，悬浮液在液体状态时可注射，用作机体血池和组织超声成象的造影剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：F严，M施奈德，J布洛绍，
申请(专利权)人：勃勒柯研究有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]