超声对比介质、含该介质的对比剂及方法技术

可注射的超声对比介质，包含在体温下为气体的生物相容性物质，它们在含通常的表面活性剂、添加剂和稳定剂的水质载体液中的混悬液中时为超声回波描记术提供了对比剂，所述超声对比介质的特征在于：介质是气体（Ａ）和（Ｂ）的混合物，其中，气体中的至少一种（Ｂ）以０．５－４１％（体积）的量存在，其分子量大于８０道尔顿，在标准状态下测得的水中溶解度低于０．０２８３ｍｌ气体／ｍｌ水，混合物的剩余部分为气体Ａ。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于超声回波描记术的对比介质及包含携带该对比介质的微粒(微气泡、微气球或微胶囊)混悬液的可注射的超声对比剂。除了微粒外，对比剂还包含生理学上可接受的水质载体液，后者包括表面活性剂、添加剂和稳定剂。本专利技术还涉及制备超声对比介质和对比剂的方法及使用它们的方法。
技术介绍
一种认识，即可注射的气体微粒混悬液用作诊断目的的有用的超声对比剂，引发了相当多的研究和开发，旨在改善具有较高稳定性的充气的微气球或微气泡的分散性，对压力变化的抗性变得更好，有较好的回波源性，使其易于制造、实地应用和贮存。关于具有这种混悬液的超声对比剂已提出过很多建议。例如，WO-A-91/15244(Schneider et.al.)WO-A-92/11873(Beller et.al.)或EP-A-0077752(Schering)公开了水混悬液在超声回波描记术中用作造影剂。WO-A-91/15244(Schneider et.al.)公开了含薄片状和/或层状成膜表面活性剂及任选地含亲水性稳定剂的微泡混悬液。将成薄片状的表面活性剂在与水相混合前或后与空气或气体接触，得到混悬液。成膜表面活性剂转变成层状是按各种技术进行的，包括高压匀浆化或在声频或超声频率下作声波处理。已报告的这些混悬液中微泡的浓度在108—109个气泡/毫升之间。所公开的混悬液在贮存过程中显示较高的稳定性。在WO-A-94/09829(Schneider et.al.)中，用于制备非常稳定的水混悬液的薄片状和/或层状磷脂的浓度可低至相当于以单分子层磷脂围绕混悬液中的微泡。稳定的低磷脂含量(低至几μg/ml)的混悬液曾被长时间贮存而无微泡总数和回波源性的明显缺失。EP-A-0554213(Schneider等)公开了赋予用作超声对比剂的微气泡或微气球混悬液抗压力变化的稳定性。在该专利申请中，证明了如果通常用的空气、氮气或其他气体至少部分地被一些气体所取代时，该气体的溶解度(升气体/升水)在标准条件下除以分子量(道尔顿)其值不超过0.003，则微泡抵抗因注射时压力变化所致的塌陷的稳定性有明显增强。该申请公开中的满足上述标准的气体为SeF6，SF6，CF4，C2F6，C4F10等。业已发现，这些气体产生持续时间长、在体内很稳定的微泡，后者因而能提供高质量的回波描记图象。WO-A-92/17212和WO-A-92/17213(Klaveness等)公开了含具有非蛋白质类交联或聚合的两亲物质(如磷脂)和交联蛋白质(如白蛋白)形成的外壳的微气泡的超声对比剂。微气球系将气体，如空气、氧气、氢气、氮气、氦气、氩气、CH4、SF6或气体前体如碳酸氢钠或铵进行微囊包封而成。WO-A-93/06869(Mallinckrodt Medical Inc)公开了温血动物超声成象方法，其中将药学上可接受的气体或气体混合物给予动物，并用超声探头对动物进行扫描。气体或气体混合物经吸入而给予，因为显然在吸入混合物几分钟时，在温血动物的血流中会形成微气泡，组织的回波成象会改变。所公开的气体和气体混合物包括氧气、氧化亚氮、C2H6、SF6、氙气、全氟化碳等。有用的气体和气体混合物是在血液中有形成较大气泡倾向的那些气体和气体混合物，可以氙气和氧化亚氮及其它弱活性的全身麻醉剂如六氟化硫为典型例子。作为例子的混合物含有20％氧、60—80％六氟化硫和/或20％氮、氙、氧化亚氮或乙烯；或20％氧、20％氮和60％氙或氧化亚氮。该方法的基本点是比较两次不同扫描时得到的超声信号。第一次在吸入气体混合物前，第二次在吸入后某个时间。WO-A-93/05819(Quay)揭示了一个有趣的概念。该文件公开了液体十二氟戊烷或十氟丁烷和山梨醇的水乳剂，它在注射后形成气体微泡，这种微泡耐压力变化，能提供好的回波源信号。乳剂中的物质，虽在室温时呈液体，但挥发度高，在体温下容易挥发，从而在含添加剂和稳定剂如山梨醇的液体载体中形成气体分散体。注射后，高挥发度物质滴迅速解聚，产生大量很有持久性的微泡。仅含纯净形式的选定物质如十二氟戊烷、排除空气或任何其它气体的微泡被存在于乳剂载体液体中的稳定剂如山梨醇、吐温20和豆油所稳定。通过概括，Quay发现，上述技术可用在大量其他非液体(气体)化学物质上，这些化学物质通过容积密度、溶解度和扩散系数(系数Q)之间的关系所规定的标准而被引入应用中。该文件要求保护凡系数Q大于5可作为潜在的回波描记剂之用的任何生物相容性气体，并列出了满足此标准的约180对气体/液体。从该文件得出，为获得所需性质，必须用系数Q大于5的物质来制成对比剂。规定的标准为Q＝4.0×10-7×ρ/CsD，其中ρ为气体密度，D为气体在溶液中的扩散系数，Cs为气体的水溶解度，而且它已通过一简单模型的使用而得到了发展，在该模型中，所用的气体在水中的扩散系数和溶解度几乎是最接近真实的值。从按上述标准选出的纯的即非混合的物质得到的对比剂显示了令人鼓舞的结果。在实验犬上的试验报导了对比剂经外周静脉注射后在心肌的回波描记上提供有希望的结果(见Beppu S.etal.in Proceedings from 66th Scientific Session of the AmericanHeart Association，Atlanta，October 1993)。已发现十二氟戊烷的2.2％乳剂的注射能在长达85分钟内产生中等的乳浊化作用，视剂量而异。但是，在能使左心的乳浊化成为均匀的剂量下，观察到了动脉血氧饱和度降低及肺动脉收缩压升高。现有技术组合物中很多有其长处，很多正在作深入的临床试验。很多处于开发的各种阶段。然而，从很多报告看来，至今只有很少数对比剂有开发成为基本上由超声回波描记术提供的全方位诊断可能性。事实上，只有少量对比剂是真正有用的，它们帮助医学同行得益于该诊断技术，后者代表着分析人体内器官的最好的非侵袭性方法之一。并非很多对比剂都能允许超声概念的全部潜能的开发，这阻碍了该技术和/或造影剂的较广泛的使用。用已知的回波描记剂的实验法证明，其中某些不能提供足够的反散射以确保好的强度和对比度，或只以一定的百分比提供有用的图象，这限制了它们作为一般用途诊断工具的应用，另一些由于对压力变化耐力差而寿命短，不能提供有意义的测量或有用的图象。有代表性的是，其微气泡或微气球被高水溶性的气体所充填的对比剂抗压力变化性差。外壳由坚固物质组成的微气球的混悬液也是无效的，因为它们在对声波的响应上共振不足。对压力变化抗力高的值得注意的对比剂是使用在水载体中溶解度低的气体的对比剂。溶解度低的直接后果是消溶率低，从体内消除慢。这种难溶气体制的造影剂在血循环中长时间保留，引起气体微泡回复或再循环，对试验初始阶段产生的图象引起干扰。这样的对比剂一般对于左心造影有用，但因消溶和消除缓慢，它们不能有效地用于灌注测量。灌注测量通常是由回波描记响应曲线积分而进行的，这是在造影剂“单次通过”后出现的典型的高斯函数。因此“单次通过”后的回复或再循环是不合需要的，因为重复会使最终结果迭加和受损。因此，一般承认，赋予高的压力抗性的微气泡或微气球的经历一定时间的存留是扰乱大于帮助。具有很长存留时间的微泡的回波描记对比剂仅仅对某此研究，如血管多普勒(Dopple本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：颜峰，M·施奈德，J·布罗肖，
申请(专利权)人：勃勒柯研究有限公司，
类型：发明
国别省市：