由生物相容的水包油型乳状液构成的超声造影剂，其中油相包括油溶性气体／流体或气体前体。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新型的造影剂，更具体地说涉及用于超声影象诊断的新造影剂。超声显象是根据超声波(如频率范围为1—10MHz)经由振子透入人体或动物体内，超声波与人体组织和体液的界面发生的相互作用为基础。超声影象的反差来自超声波在上述界面上不同的反射/吸收；采用多普勒技术可以增强反射信号，也可采用彩色多普勒技术来判断血液流动。早已认识到采用造影剂有利于增强不同组织/体液的声学性质的差异。并从1968年碘代花菁绿作为首先试用的超声造影剂以来，已对许多其它可能的造影剂进行了试验。其中包括乳状液、固体微粒、水溶性化合物、无气泡的和各类包封着的含气体系。通常认为，可压缩的低密度造影剂由于其产生超声背景散射，所以是特别有效的；因此含气体的和产生气体的体系比其它类型造影剂具有更好的效果。目前在市场上可购得的或近来临床开发的超声造影剂有三种它们是以含气体的半乳糖微晶为主要成分的EchovistR；含气体的以脂肪酸包壳的半乳糖微晶的LevovistR；及由部分变性的人体血清蛋白包封的气泡构成的AlbunexR。这些造影剂由于它们造影半衰期较短(即它们在体内缺少稳定性)和有限的储存期，因而在临床应用上受到限制。因此继续需要兼有良好的储存稳定性与体内稳定性的超声造影剂，特别是用于心脏和非心脏灌注的研究时，最好是在心脏内注射情况下可供至少几个循环流通的超声造影剂。微细粒子超声造影剂如Echovist和Levovist的另一个缺点是必须在给药前配制，如添加适当的载持液体并用摇动方法拌和。由此不可避免地会引起某些延误，因此需要改进超声造影剂，使其能以“随时可用”的形态储存相当长的时间(如至少12个月，最好2—3年)。本专利技术是以我们研究结果为基础的，通过采用在分散的油相中含凝聚态或溶解态的油溶性气体/流体或气体前体的水包油型乳状液造影剂，可以实现本专利技术的目的。因此，根据本专利技术的一个方面是提供一种与生物相容的水包油型乳状液超声造影剂，其中油相含油溶性气体/流体或气体前体。本专利技术造影剂的特征是它们在给药前的储存状态实际上完全没有气泡/微泡，但在给药后，如通过静脉或动脉内注射可随之迅速产生微气泡，或者在给药前如按下文更详细叙述的方法直接诱导产生微气泡。在这方面，本专利技术的产品可以与现有的超声造影剂作一对比，现有的造影剂通常在储存状态含游离气体，该游离气体可存在于晶体结构的空穴中和/或粘附在细微粒材料的表面(如Echovist和Levovist)或以被包封的形态存在于材料中(如Albunex)。本专利技术造影剂采用的气体，优选具有较低水溶性，以保证它们在乳状液亲油相中有更好的溶解度，并提高在静脉或动脉内注射造影剂后在血流的含水环境中所产生的微泡的稳定性。但是，显而易见，气体在油相中的溶解度，优选不应高到给药后会抑制微泡产生的程度。虽然，在这种情况下，如果必要，仍可通过如给药前预热乳状液的方法来增加微泡的形成，如在后面所更详细叙述的。因此，适用的气体包括例如惰性气体(如氦、氖、氩、氪或氙)、烃类(如甲烷、乙炔或3—甲基—1—丁烯)、卤代烃(包括卤代链烷烃如溴代甲烷、C1—4氢氟代链烷烃如六氟丙烷以及更优选全氟代链烷烃如全氟甲烷或全氟丁烷)及硫的卤化物(如六氟化硫)等。本文所用的术语“气体”，包括在正常人体温度37℃下的任何气态物质，因此包括在环境温度如20—25℃下为液体的各种油溶性物质。可适用的、被认为能与乳状液油相相混合、在本文中是溶于油相的物质的实例包括必要时卤化和/或其它取代的烃类、脂族和环醚类、硅烷类、胂及硫的卤化物，实例如下物质 沸点(℃)4—甲基—1，3—二氧戊环—2—酮24.2二溴二氟甲烷 24.51—硝基七氟戊烷 25.0四甲基硅烷26.52—丁炔 27.02—甲基丁烷 27.8十氟化二硫29.0全氟—1—戊烯 29—301—戊烯 30.01，2—二氟乙烷30.72—甲基—1—丁烯 31.2呋喃 31.4正丁基氟化物 32.5甲基异丙基醚 32.5三个三氟甲基胂 33.32—甲基丁—1，3—二烯 34.1氧化丙烷 34.2二乙醚 34.5异丙基氯 35—36戊烷 36.12—戊烯(反式、顺式)36.3—36.9本文中所采用的术语“流体”表示挥发性有机物质，优选是沸点不超过60℃的有机物质。显而易见，上述的低水溶性并最好是(但要求不过度)油溶性的要求，对于这类流体应是指其具有溶混性，而能溶解于乳状液的油相中，应是指其可与油相相混合的。这类流体的实例包括1，1—二氯乙烯、2—甲基—2—丁烯、3，3—二甲基—1—丁炔、二甲氨基丙酮、全氟戊烷、环戊烷、环戊烯及2，3—戊二烯。显而易见，这类沸点超过37℃的流体在给药后一般不产生气体微泡。然而，它们会产生流体微泡，流体微泡会因流体密度较低而产生超声造影作用。油溶性气体前体的实例包括有机碳酸盐类，如下式的化合物RO·CO·OM其中R是亲油有机基团、M是生理上可接受的阳离子。这类物质在pH约7或低于7时，如在静脉或动脉内给药后在血流中含量较高的条件下会产生二氧化碳。采用依赖于pH活化的这类前体有利于离子载体(如尼日利亚菌素)混入乳状液中以促进通过油相的质子转移。其它的气体前体包括能产生氮的物质，如吡唑啉、吡唑、三唑啉、重氮酮、重氮盐、四唑、叠氮化物及叠氮化物/碳酸盐混合物，它们可用辐射进行活化，如在给药前直接用紫外光活化。在光解时会产生二氧化碳的物质(如某类环酮、内酯及碳酸盐)同样也可采用。产生氧的气体前体包括过酸类如过苯甲酸。在给药后靠人体热量来活化的可热降解的气体前体，也可被采用。这类物质的实例是可热降解的羧酸如2—甲基乳酸。还有一类气体前体包括在体内可被酶降解并伴随产生气体的物质。其实例包括可为普通酯酶裂解而能放出二氧化碳的亚甲基二酯(如采用WO—A—9317718和WO—A—9318070中所述技术制备的，该两篇文献的内容在此列入本文作为公开内容的一部分)。另一种可用的物质是过氧化氢，过氧化氢可溶于亲油介质(如醚)中并在体内可被酶降解而放出氧气。如果采用过氧化氢，添加一种抗氧化稳定剂也是有利的。在气体或流体本身能够形成稳定的乳状液情况下，乳状液的油相主要可以包括气体/流体以及任何必须的生物相容的乳化剂；在这种情况下，一个关键性的要求是气体或流体应是凝聚态而不是气态，如果必要可施加压力使其成为凝聚态。更为通常的是，油相主要由气体/流体或溶解于至少一种亲油溶剂组分的气体前体以及任何必须的、生物相容的包括表面活性剂和其它稳定剂的乳化剂所组成。显而易见，根据特定的乳状液体系的要求，这类乳化剂可以优先或在油相中或在水相中溶解或分散。适用于根据本专利技术乳状液油相的一类亲油溶剂组分包括高度氟化的有机化合物(如已经被提议作为“人造血液”的组分—见EP—A—0231091和WO—A—8910118，其内容在此列入本文作为公开内容的一部分)。应该注意到，当这些氟化的化合物用于人造血液时，可认为氟化化合物是与氧分子复合而实现氧的输送的。本专利技术与此不同，氟化的化合物在本专利技术中有效提供了一种脂溶性气体/流体的溶剂介质。依据本专利技术可以采用的高度氟化有机化合物包括如至多含20个碳原子的脂族和脂环族全氟碳化合物(如全氟—2，2，4，4—四甲基戊烷、全氟辛烷、本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：A·博格，H·杜斯塔德，P·A·佛斯，J·科拉沃尼斯，J·约思特森，P·龙威德，P·思特兰德，
申请(专利权)人：奈科姆成像有限公司，
类型：发明
国别省市：
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