中空微胶囊的制备制造技术

一种形成微胶囊的方法，包括：（ｉ）提供蛋白质在含水溶剂中的溶液，（ｉｉ）将上述溶液喷入气体中，使水溶剂蒸发，因此形成中空微胶囊，其特点是水溶液中含有一种比水挥发性更大的液体。蛋白优选白蛋白，挥发性液体优选乙醇。微胶囊可用作超声波回声特性造影剂。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及中空蛋白微胶囊的制备。这些微胶囊的用途之一是增强超声波成像。一段时间以来，已知人体内的气泡能用于回波心力记录器。WO 92/18164公开了喷雾干燥一种成壳材料的溶液，材料优选蛋白质如白蛋白，来形成微胶囊。在WO 94/08627中述及，当把溶液喷入加热室时，降低压力，以形成更大的微胶囊，或往被喷注的溶液中加入表面活性剂，来增加血流中微胶囊的半寿命，或通过把微胶囊悬浮在一带电化合物的溶液中，将微胶囊导向体内被选定的部位。US-A-4 420 442(Sands；PQ Corpn)公开了在喷雾干燥悬浮液，形成中空微胶囊之前，往成膜固体的分散液中加入有机溶剂，但是溶剂(例如溶纤剂或二甘醇二甲醚)比水难挥发。我们现在已发现，往被喷雾干燥的水溶液中加入一种挥发性的化合物，能高产率形成具有改良性质的微胶囊，并且尺寸分布更窄，壳更薄。本专利技术的一个方面是提供一种形成微胶囊的方法，包括(i)提供一种含水溶剂中水溶性物质的溶液；(ii)将上述溶液喷入一气体中，则水溶剂蒸发，因此形成中空微胶囊，其特点是此水溶液含有挥发性比水更大的液体。适合的挥发性液体包括乙醇(优选的挥发性液体)(沸点78.3℃)，甲醇(b.p.64.5℃)，和丙酮(b.p.56℃)。挥发性液体被用作成壳物质的溶剂，而且在所用比例下，能与水混溶。挥发性液体在水溶液中的比例随挥发性化合物的性质，成壳材料的浓度和性质，喷入溶液时的温度和压力，以及微胶囊产品的需要而变化。溶液中挥发性液体一般在0.1-80％v/v之间，优选1-50％v/v，最优选5-30％v/v，例如20％v/v。也可用挥发性液体的混合物，在这种情况下，这些百分比则指的是挥发性液体的总含量。喷雾干燥可一步进行，直接提供所需的微胶囊产品。另外，也可将直接得到的产品经过另外的步骤，如加热，使之进一步交联，并且降低微胶囊蛋白外壳的溶解性。即构成两步法。对于一种将用于注射到人体血液中的产品，例如在超声波诊断方法中作为具有回波特性的造影剂(此产品的一个预定用途)，全过程最好在无菌条件下进行。因此，蛋白溶液为无菌且为非热解性，加热室中的气体首先通过一个0.2μm的滤器，喷雾干燥器最初经高压灭菌等。另外，最终的产品也应进行无菌处理，例如使之经致电离辐射杀菌。成壳物质是水溶性的，优选蛋白质(此术语用于包括非天然存在的多肽和多氨酸)。例如胶原蛋白，明胶或(血清)白蛋白，在每一情况中(如果微胶囊是用于人体的)最好选用来源于人体的蛋白(即由人体中得到的或与体蛋白结构相当的)，以及聚赖氨酸或聚谷氨酸。蛋白质也可以是由损赠血液中得到的，或经微生物发酵(包括细胞系列)得到的人血清白蛋白(HA)，后者已经被转化而表达HA。另外，也可以使用简单或复杂的糖类，简单的氨基酸或脂肪酸，例如赖氨酸，甘露糖醇，葡聚糖，正十六烷酸或二十二碳烷酸。表达HA(此术语包括人白蛋白的类似物和碎片，例如EP-A-322094中的蛋白，以及单体白蛋白的聚合物)的技术已经在EP-A-201239和EP-A-286424中公开。它们均在此引入，作为参考。HA的“类似物和碎片”包括如下全部多肽(i)在本专利技术的方法中能形成微胶囊的多肽，(ii)其中该氨基酸序列的至少50％(优选至少75％，80％，90％或95％)的连续区域，至少有80％(优选至少90％，95％或99％)相应于性质相同的人体白蛋白的至少50％(优选75％，80％，90％或95％)的连续区域。也可以用DNA重组技术制得的HA。因此，该HA可由现有技术中已知的方法，通过表达酵母或其他微生物中的HA-编码核甙酸系列，并且纯化产品而制备。此材料不含与血清衍生物有关的脂肪酸，最好基本上不含脂肪酸；即血清衍生物的脂肪酸水平含量不超过1％。优选在HA中，不能检测出脂肪酸。水溶液或分散液中，尤其在材料为白蛋白时，蛋白含量优选0.1-50％w/v最好选用1.0-25.0％或5.0-30.0％。大约5-15％是最佳的。也可用成壳材料的混合物，上述百分比则指成壳材料的总含量。待喷雾的制剂中可含有除成壳物质，水和挥发性液体以外的物质。因此，水相可含重量比为1-20％的糖类和聚合物等水溶性亲水化合物作为稳定剂，例如聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙二醇(PEG)，明胶，聚谷氨酸，和聚糖类，如淀粉，葡聚糖，琼脂，黄原胶等。也可包括功能试剂例如1.0-40.0％w/w的X-射线造影剂(例如Hexabrix(ioxaglic acid)，Optiray(ioversol)，Omnipaque(iohexol)或Isovice(iopamidol))，或磁共振显影剂(例如氧化铁胶体或钆螯合物，如gadopenteticacid)。相似的水相可用作液体载体，最后的微胶囊产品在使用前悬浮于其中。可以使用表面活性剂(0.1-5％(重量))，包括大部分生理上可吸收的表面活性剂，例如蛋卵磷脂或大豆磷脂，或合成磷脂如饱和的合成膦脂，例如二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱，二棕榈酰磷脂酰胆碱，或二硬脂酰磷脂酰胆碱，或不饱和的合成磷脂，例如二油酰磷脂酰胆碱或二亚油酰磷脂酰胆碱。其它表面活性剂包括游离脂肪酸，脂肪酸与聚氧化烯化合物如聚氧丙二醇和聚氧乙二醇形成的酯；脂肪醇与聚氧亚烷基二醇形成的醚；脂肪酸与聚氧烷基化脱水山梨糖醇形成的酯；肥皂；甘油-聚烷烯基硬脂酸酯；甘油-聚氧乙烯基蓖麻醇酸酯；聚亚烷基二醇的均聚物和共聚物；聚乙氧基化豆油、蓖麻油和加氢衍生物；蔗糖或其它糖类与脂肪酸、脂肪醇形成的醚和酯，这些均可以是聚氧烷基化的；饱和或不饱和脂肪酸的单、双和三甘油脂，甘油脂或大豆油及蔗糖。但是，载体液体中最好不含表面活性剂。可以在微胶囊的壳中注入添加剂，以改进其物理性质如分散性，弹性以及透水性。在有用的添加剂中，可举出的化合物如脂肪，蜡以及高分子量的烃，可使壳“憎水化”，以降低其透水性。在可注射的液体载体中，增加微胶囊分散性的添加剂是两亲的化合物，如磷脂；它们也增加透水性和生物可降解速率。但是，微胶囊中最好不含使之分散性增加的添加剂，因为我们已经发现；至少用白蛋白制微胶囊时是不必要的。壳中加入的添加剂的量视需要而定，变化极大。某些情况下，根本不用添加剂，而另外的条件下，添加剂的总量可占壳重量的40.0％左右。通过任何适当的技术，使成壳物质的溶液雾化和喷雾干燥，产生直径为0.05-50.0μm，分散的微胶囊。这些粒子至少占微胶囊总量的90％，直径由CoulterMultisizer II测定。“微胶囊”这一术语指的是包围着一个空间的中空颗粒，此空间充满气体或蒸汽，但不含任何固体材料。没有形成与糖果类似的，在UK中作为“Maltesers”(Regd TM)出售的蜂窝结构的颗粒。内部空间不必完全被包围(尽管这种情况优选)，微胶囊也不必为精确的球形，但是一般为球形。如果微胶囊不是球形，则上述直径指的是与非球形微胶囊质量相当，且包围的中空空间体积也相同的相应的球形微胶囊的直径。雾化作用包括通过例如在一定压力下，迫使制剂经过至少一个锐孔，或在有温暖空气或其它惰性气体的容器内，使用离心雾化器，形成制剂的气溶胶。该容器应足够大，使最大的注射液滴在干燥前不会撞击内壁。如果微胶囊要被注射到血流中，用于诊断成像，当它以给药量伴随回波本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种形成微胶囊的方法，包括：（ｉ）提供材料在含水溶剂中的溶液，（ｉｉ）将上述溶液喷到气体中，使含水溶剂蒸发，因此形成中空微胶囊，其特征在于水溶液中含有挥发性比水大的液体。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：N奥斯本，AD苏顿，RA约翰逊，
申请(专利权)人：廓德伦健康护理英国有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]