一种制备式（Ⅰ）化合物或其盐或Ｎ－氧化物的方法： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↑［１］是氢、苄基或式（Ａ）基团 ＊＊＊ （Ａ） 其中ｎ是１至２０，和 Ｒ↑［５］是氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基或三氟甲基； Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立地是氢或Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［４］是氰基或ＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］，其中Ｒ↑［６］是氢或Ｃ↓［１－６］烷基；和点线代表任选的双键； 该方法包括在有机金属催化剂存在下，将式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物或其盐偶合 ＊＊＊ （Ⅱ） 其中Ｒ↑［１］的定义同式（Ⅰ）中的定义，Ｒ↑［７］是离去基团， ＊＊＊ （Ⅲ） 其中Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］的定义如在式（Ⅰ）中所述；以及 然后可任意选择地： ●将得到的式（Ⅰ）化合物转化成另一式（Ⅰ）化合物； ●形成盐或Ｎ－氧化物。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制备取代的吡啶衍生物的改良方法。取代的吡啶衍生物作为用于治疗各种疾病(如牛皮癣)的药物公开于WO93/06085中。制备这些药物的各种方法也公开于WO93/06085中。特别是公开了重要的中间体化合物2-(反式-2-羧甲基乙烯基)-3--6-羟甲基吡啶，即下式化合物 然而，已知的制备这类化合物的方法并不适合大规模生产应用。本专利技术目的是提供一种适合于大规模商业应用的制备所述中间体化合物的替换方法。因此，本专利技术首先提供了制备式(I)化合物或其盐或N-氧化物的方法 其中R1是氢、苄基或式(A)基团 其中n是1至20，和R5是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基；R2和R3独立地是氢或C1-6烷基；R4是氰基或CO2R6，其中R6是氢或C1-6烷基；和点线代表任选的双键；该方法包括在有机金属催化剂存在下，将式(II)化合物与式(III)化合物或其盐偶合 其中R1的定义同式(I)中的定义，R7是离去基团， 其中R2、R3和R4的定义如在式(I)中所述；以及然后可任意选择地●将得到的式(I)化合物转变成另一式(I)化合物；●形成盐或N-氧化物。适宜的有机金属催化剂包括，例如钯催化剂。本领域的专业人员会理解在需要时，可以就地直接形成钯催化剂。可以采用预先制备催化剂或者就地直接形成催化剂来实施本专利技术方法。优选的催化剂是钯(II)催化剂，如Pd(OAc)2、Pd(OAc)2/(o-tol)3P、Pd(OAc)2/Ph3P、Pd(OAc)2/三(2-呋喃基)膦、(Ph3P)2PdCl2和PdCl2/Ph3P。优选地，R1是式(A)基团，其中R5是C1-6烷氧基，例如甲氧基。当R1是式(A)基团时，n适宜地为1～20，优选n为2～8。R2和R3适宜地为氢或C1-6烷基，R2和R3两者优选均为氢。R4适宜地为氰CO2R6，其中R6是氢或C1-6烷基；优选R4为CO2R6，其中R6是C1-6烷基，如甲基或丁基。R7适宜地是离去基团，如卤素、OTf或OSO2Ar，其中Ar任选地是被取代的芳基。适宜的取代基包括C1-6烷基，例如甲基。R7最好为卤素，尤其是溴或碘。用上述方法可制备的式(I)的优选化合物包括3-{6-羟甲基-3-吡啶-2-基}丙烯酸正丁酯，3-{6-羟甲基-3-吡啶-2-基}丙烯酸甲酯，3-{6-羟甲基-3-(苯乙氧基)吡啶-2-基}丙烯酸甲酯，3-{6-羟甲基-3-吡啶-2-基}丙烯酸叔丁酯，3-{6-羟甲基-3-吡啶-2-基}丙烯酸，3-{6-羟甲基-3-(苯乙氧基)吡啶-2-基}丙烯酸正丁酯，(3-羟基-6-甲基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯，3-(3-羟基-6-羟甲基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯，(3-苄氧基-6-羟甲基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯，(3-苄氧基-6-羟甲基吡啶-2-基)丙烯酸正丁酯，和(3-苄氧基-6-羟甲基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯，以及上述化合物的盐和N-氧化物。偶合反应在适宜的溶剂中，优选在升高的温度下进行。偶合反应优选在DMF中，尤其是在含水的DMF中、在约80～160℃、优选约120℃进行。涉及式(III)化合物的术语“盐”指的是式(III)化合物的羧酸盐，其中R4是CO-M+，这里M是金属离子，如钠或钾。这样的化合物的实例包括丙烯酸钾。通过用无机或有机酸处理，或者当R4为CO2H时用无机或有机碱处理，可制备式(I)化合物的盐。该吡啶基氮原子上的N-氧化物可用标准技术制备。式(II)和(III)化合物可在市场上购得，或者可用本领域专业人员熟知的标准方法制备。例如，其中R1是式(A)基团的式(II)化合物可通过使其中R1是氢的式(II)化合物与式(IV)化合物反应来制备 其中n和R5的定义如式(II)中所述，X是离去基团。适宜的离去基团X包括例如卤素、C1-6烷基SO2(如甲磺酰基)、或ArSO2，其中Ar是任选地被取代的苯基，如对甲苯磺酰基。X优选为卤素或对甲苯磺酰基。在适宜的碱存在下于惰性溶剂中，优选在升高的温度下，将其中R1是氢的式(II)化合物与式(IV)化合物反应。例如，可使用碳酸钾或钠于DMF中在升高的温度下进行该反应。采用标准方法可将式(I)化合物转化成另一式(I)化合物。例如，可通过氢化作用将其中R1是苄基的式(I)化合物转化成R1是氢的式(I)化合物。可将其中R1是氢的式(I)化合物在上述条件下与式(IV)化合物反应，得到其中R1是式(A)基团的式(I)化合物。用标准的酯水解反应，可将其中R4是CO2R6(其中R6是C1-6烷基)的式(I)化合物转化成其中R4是CO2H的式(I)化合物。通过氢化作用，可将其中点线代表双键(即形成基团CR2＝CR3R4)的式(I)化合物转化成相应的具有基团CHR2-CR3R4)的饱和化合物。如上所述，式(I)化合物是制备药物的中间体。因此，另一方面，本专利技术提供了一种制备式(IA)化合物或其盐和N-氧化物的方法 其中R1是氢、苄基或式(A)基团 其中n是1～20，R5是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基；m是0～5；R8和R9独立地是氢、卤素、CO2H、C1-6烷基或C1-6烷氧基；和R10是基团CR2＝CR3-R4或CHR2-CHR3-R4，其中R2和R3独立地是氢或C1-6烷基，R4是氰基或CO2R6，其中R6是氢或C1-6烷基；该方法包括在有机金属催化剂存在下，将式(II)化合物与式(III)化合物或其盐偶合，得到式(I)化合物， 其中R1如在式(IA)中的定义，R7是离去基团， 其中R2、R3和R4如在式(IA)中的定义， 其中R1、R2、R3和R4如在式(IA)中的定义；和然后●将式(I)化合物转化成式(IA)化合物；●任选地将(IA)化合物转化成另一式(IA)化合物；●任选地形成可药用的盐或N-氧化物。制备式(I)化合物的优选的取代基和条件与上述的相同。通过下述方法可将式(I)化合物转化成式(IA)化合物先将式(I)化合物转化成式(V)化合物 其中R1和R10如在式(IA)中的定义，Z是离去基团；然后将式(V)化合物与式(VI)化合物反应 其中R4、R5和m如在式(IA)中的定义。在式(V)化合物中，Z是适宜的离去基团，例如上面对X定义的那些离去基团，Z优选是卤素，尤其是氯。在标准条件下，例如在碱存在下，如在碳酸钾的惰性溶剂中，或者在含水氢氧化钠的惰性溶剂(例如THF/甲醇)中，可将式(V)化合物与式(VI)化合物偶合。采用标准方法可制备式(V)和(VI)的化合物。例如，通过用卤化剂(如亚硫酰氯)处理式(I)化合物，可制备其中Z是卤素和R10是CR2＝CR3-R4的式(V)化合物。当R10是基团CR2＝CR3-R4时，优选在离去基团Z的引入和随后的偶合之前，在适宜的催化剂存在下氢化，或者通过用镁于甲醇中处理，先将该基团还原成CHR2-CR3R4基团。用标准的化学方法可将式(IA)化合物转化成另一式(IA)化合物。例如，通过氢化可将其中R10是CR2＝CR3-R4的式(IA)化合物转化成其中R10是CHR2-CHR3-R4的式(IA)化合物。通过在上述的条件下与式(IV)化合物反应，可将其中R1是氢或苄基的式(IA)化合物转化成R1是式(A)基团的式(IA)化合物。应该知道就用作药物的化合物(I本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：P·W·塞尔德雷克，L·C·包林，P·W·比克尔，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆有限公司，
类型：发明
国别省市：
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