一种新形态的(E)-3-[6-[[(2,6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸制造技术

具有以下特征的一种形态的（Ｅ）－３－［６－［［２，６－二氯苯基）－硫代］甲基］－３－（２－苯基乙氧基）－２－吡啶基］－２－丙烯酸： ·红外吸收谱约为６９７、７４３、８８４ｃｍ↑［－１］； ·经差示扫描量热器测定，有单一的熔化吸收热，并且在约１４０℃（最少在１４２．２℃）开始； ·Ｘ－射线衍射散射（Ｃｕ源）角度为９．２、１６．４、２３．３、２６．８和２７．３度。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
一种新形态的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸本专利技术涉及一种新的物理形态的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸，包含该物质的药用组合物及它在医疗中的用途。(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸，也就是说，具有下述结构的化合物：在本领域中，已知是一种用作白三烯拮抗物的化合物。具体说，WO 94/00437中公开了该化合物，用于治疗牛皮癣。牛皮癣患者需经常暴露在日光下，这是他们医疗中的一部分，这类暴光可潜在性地引起药用活性成分的降解，因而，需要有一种含有这种在暴露于日光时具有抗性的化合物的局部用制剂。(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸可以以多种不同的物理形态存在(也称为多晶型物)。因而，本专利技术的第一方面是提供了具有由下述特征鉴别的形态的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸：·红外线吸收谱在约697、743和884cm-1；·用差示扫描量热器鉴定时，单一的熔化吸收热，并且在约140℃(最小在142.2℃)开始；·X-射线衍射散射(Cu源)在9.2、16.4、23.3、26.8和27.3度。-->在本文的以下部分中，具有上述这些特征的形态将被称作(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2.-吡啶基]-2-丙烯酸形态II。为避免疑惑，上述的这些红外吸收谱均采用医用石蜡研糊测得。WO 94/00437中公开的多晶型的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸具有以下物理特征：·红外吸收谱在约704、758、和896cm-1·一小的吸收热，之后是温度在118℃-138℃间的一小的放热，然后是熔化吸热，并且约在140℃开始，这一结果是由差示扫描量热器鉴定出的。·X-射线衍射散射角度为10.1、20.0、23.0、24.0和25.4度(Cu源)。·具有以上特征的多晶形态指定为形态I。(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸形态II与前面所述的物理形态相比具有令人惊喜的优点，如该种物质的形态II较多晶形态I显示出非常大的光稳定性。本专利技术还提供了(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸的晶形II在医疗方面的应用，尤其是治疗牛皮癣病。医疗应用时，利用熟知的药物领域的技术，(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸形态II可制成典型的药学组合物。在另一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其中包括与药用载体相结合的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸形态II。对于本领域的技术人员来说，非常明显的是，包含了基本纯净形式的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸形态II的药物组合物将会显示出上述优点。“基本纯净形式”意味着最少50％的纯度，优选的是80-90％的纯度，最优选纯度高于95％。-->包含形态I和形态II多种晶形混合物的组合物是本专利技术的另一个方面。在又一方面，本专利技术提供了(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸形态II在治疗牛皮癣病的药物生产中的用途。本专利技术还提供了治疗牛皮癣病的方法，其中包括给需要者服用有效量的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸形态II。服用本专利技术化合物的每日剂量范围约为5-1000mg，优选每日约10到约200mg。治疗牛皮癣时的局部使用剂量应依照感染面积的大小和疾病的严重程度而定。按照本专利技术用药时，本专利技术中的组合物没有不可接受的毒素效应。以下实例用以说明本专利技术：例1：用一盖有箔片的50ml锥形瓶，内盛(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2丙烯酸粗品5.0g(依WO/95/00487公开的方法制得)和丙-2-醇25ml，对该悬浮液加热至回流，将所得溶液在减压条件下通过(滤)纸过滤，滤液收集在一内含磁性附件的箔片覆盖的小瓶内。密封小瓶，搅拌其中的滤液3小时，使温度降至周围环境温度。滤出白色固体，充分沥干，用乙醚(3ml)(见注释)由顶部洗并真空干燥，由此获得(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)2-吡啶基]-2-丙烯酸，为雪白色固体(4.36g，回收率88％)。注释：乙醚是用于帮助真空干燥，该步可被省略或代之以用冷的丙-2-醇洗，不会影响回收量。所得产品具有以下特征：·红外吸收谱约为697、743和884cm-1·有单一的熔化吸收热，并在约140℃(最少142.2℃)开始，此是经差示扫描量热器鉴别的。·X-射线衍射散射(Cu源)角度为9.2、16.4、23.3、26.8和27.3度。-->例2：不同晶形的光稳定性比较晶形I和晶形II的样品被放置在Heraeus Sun Test CPS光箱中，曝露在氙灯(85,000lux)4小时。用HPLC测定曝光前后各样品的相对反应和不纯度曲线。样品  相对响应值  (较未曝光)  主峰面积    (％)  二聚物面积    (％)未曝光晶形I曝光晶形I    100％    0.7％    99.5％    1.1％    0.1％    75.8％未曝光晶形II曝光晶形II    100％    96.5％    97.7％    98.1％    nd    ＜0.1％nd＝未检测到。表中的二聚物是指(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸的环丁烷二聚物，是形态I化合物的主要降解产物。(表中的)结果显示，暴露在氙灯下时，形态II的稳定程度明显高于形态I。曝光四小时后，形态I几乎全部降解。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有以下特征的一种形态的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸：·红外吸收谱约为697、743、884cm-1；·经差示扫描量热器测定，有单一的熔化吸收热，并且在约140℃(最少在142.2℃)开始；·X-射线衍射散射(Cu源)角度为9.2、16.4、23.3、26.8和27.3度。2.一种药用组合物，包括权利要求1中所描述形态的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸和与之结...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·W·雅克伊维克茨，M·A·哈里斯，R·K·安德森，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆有限公司，
类型：发明
国别省市：