吡啶衍生物及其组合物和用途制造技术

式Ⅰ化合物＄其中Ｘ和Ｒ１至Ｒ５如说明书中所定义，可用于治疗完全或部分由ｍＧｌｕＲ５介导的疾病。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及2-芳基烯基-，2-杂芳基烯基-，2-芳基炔基-，2-杂芳基炔基-，2-芳基偶氮-和2-杂芳基偶氮吡啶类在调节mGluRs活性及治疗mGluR5介导的疾病中的用途，用于这种治疗中的药物组合物，以及新的2-芳基烯基-，2-杂芳基烯基-，2-芳基炔基-，2-杂芳基炔基-，2-芳基偶氮-和2-杂芳基偶氮吡啶类。已经发现2-芳基烯基-，2-杂芳基烯基-，2-芳基炔基-，2-杂芳基炔基-，2-芳基偶氮-和2-杂芳基偶氮吡啶类及其可药用盐(此后称为本专利技术化合物)可用作mGluRs调节剂。多种方式可以证明其对mGluRs的调节作用，特别是结合测定和功能测定，如第二信使测定或细胞内钙浓度变化的测定。例如，在表达hmGluR5a的重组细胞系中测定肌醇磷酸转化数时显示对所选择的本专利技术化合物的IC50值约为1nM至约50μM。特别地，本专利技术化合物具有有价值的药理性质。例如，它们对人体促代谢的(metabotropic)谷氨酸受体(mGluRs)显示显著的和选择性的调节作用，特别是拮抗作用。例如，这种作用可以通过体外对重组人体促代谢的(metabotropic)谷氨酸受体，特别是其PLC-偶联亚型如GluR5用不同方法测定，例如根据L.P.Daggett等人《神经药理学》(Neuropharm.)，第34卷，第871-886页(1995)、P.J.Flor等人《神经化学杂志》(J.Neurochem.)，第67卷，第58-63页(1996)所述方法测定对激动剂诱发细胞内Ca2+浓度升高的抑制作用或者如T.Knoepfel等人《欧洲药理学杂志》(Eur.J.Pharmcol.)，第288卷，第389-392页(1994)、L.P.Daggett等人《神经药理学》(Neuropharm.)，第67卷，第58-63页(1996)(两篇文献在其中引作参考)所述方法测定激动剂诱发肌醇磷酸转化数升高的被抑制程度。人体mGluR亚型的分离和表达被描述在US专利5,521,297中。本专利技术所选择的化合物在表达hmGluR5a的重组细胞中所测定的抑制使君子氨酸-诱发的肌醇磷酸转化数的IC50值约为1nM至约50μM。因此本专利技术涉及本专利技术化合物在治疗与谷氨酸能(glutamatergic)信号传递异常相关的疾病，以及完全或部分由mGluR5a介导的神经系统疾病中的用途。与谷氨酸能的信号传递异常相关的疾病是，例如癫痫，脑缺血，特别是急性缺血，眼局部缺血疾病，肌肉痉挛如局部或全身性痉挛，特别是惊厥或疼痛。完全或部分由mGluR5a介导的神经系统疾病是，例如急性、创伤性和慢性神经系统变性过程，如帕金森疾病，老年痴呆症，阿尔茨海默氏病，亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性脊髓侧索硬化和脑脊髓多发性硬化，神经病学疾病如神经分裂症和焦虑症，抑郁症和疼痛。本专利技术还涉及本专利技术化合物在治疗与谷氨酸能信号传递异常相关的疾病，以及完全或部分由组I mGluRs介导的神经系统疾病中的用途。本专利技术进一步涉及本专利技术化合物在制备治疗与谷氨酸能信号传递异常相关的疾病及完全或部分由组I mGluRs介导的神经系统疾病的药物组合物中的用途。本专利技术另一方面涉及治疗完全或部分由组I mGluRs(优选mGluR5)介导的疾病的方法，该方法包括以治疗有效量的本专利技术化合物对需要治疗的温血生物体给药。本专利技术再一方面还涉及新的2-芳基烯基-，2-杂芳基烯基-，2-芳基炔基-，2-杂芳基炔基-，2-芳基偶氮-和2-杂芳基偶氮吡啶类及其盐，以及它们的制备方法。本专利技术还涉及药物组合物，包含作为药物活性成分的本专利技术的新的2-芳基烯基-，2-杂芳基烯基-，2-芳基炔基-，2-杂芳基炔基-，2-芳基偶氮-和2-杂芳基偶氮吡啶或其可药用盐及常规药物赋形剂。例如本专利技术化合物是式I所示的化合物，常规光亲和性配体(photoaffinity ligands)和常规放射性标记物，包括其N-氧化物及其可药用盐 其中R1代表氢，低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷基氨基，哌啶子基，羧基，酯化羧基，酰胺化羧基，未取代或被低级烷基-、低级烷氧基-，卤素-和/或三氟甲基-取代的N-低级烷基-N-苯基氨基甲酰基，低级烷氧基，卤代-低级烷基或卤代-低级烷氧基，R2代表氢，低级烷基，羧基，酯化羧基，酰胺化羧基，羟基-低级烷基，羟基，低级烷氧基或低级链烷酰氧基，4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基-羧基，4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基-羧基，4-(4-叠氮基-2-羟基苯甲酰基)-哌嗪-1-基-羧基或4-(4-叠氮基-2-羟基-3-碘-苯甲酰基)-哌嗪-1-基-羧基，R3代表氢，低级烷基，羧基，低级烷氧基-羰基，低级烷基-氨基甲酰基，羟基-低级烷基，二-低级烷基-氨基甲基，吗啉代羰基或4-(4-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基-羧基，R4代表氢，低级烷基，羟基，羟基-低级烷基，氨基-低级烷基，低级烷氨基-低级烷基，二-低级烷基氨基-低级烷基，未取代或被羟基-取代的低级亚烷基氨基-低级烷基，低级烷氧基，低级链烷酰氧基，氨基-低级烷氧基，低级烷氨基-低级烷氧基，二-低级烷基氨基-低级烷氧基，苯二酰亚氨基-低级烷氧基，未取代或者被羟基-或2-氧代-咪唑烷-1-基-取代的低级亚烷基氨基-低级烷氧基，羧基，酯化或酰胺化羧基，羧基-低级烷氧基或酯化羧基-低级烷氧基，X代表经由不饱和碳原子连接的可任选被卤素-取代的低级亚烯基或亚炔基，或偶氮(-N＝N-)基团，及R5代表未取代或被下列一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基低级烷基，卤素，卤代-低级烷基，卤代-低级烷氧基，低级烯基，低级炔基，未取代或被低级烷基-、低级烷氧基、卤素-和/或三氟甲基-取代的苯基，未取代或被低级烷基-、低级烷氧基-、卤素-和/或三氟甲基-取代的苯基-低级炔基，羟基，羟基-低级烷基，低级链烷酰氧基-低级烷基，低级烷氧基，低级烯氧基，低级亚烷二氧基，低级链烷酰氧基，氨基-，低级烷基氨基-，低级链烷酰氨基-或N-低级烷基-N-低级链烷酰氨基-低级烷氧基，未取代或被低级-烷基-、低级烷氧基-、卤素-和/或三氟甲基-取代的苯氧基，未取代或被低级烷基-、低级烷氧基-、卤素-和/或三氟甲基-取代的苯基-低级烷氧基，酰基，羧基，酯化的羧基，酰胺化的羧基，氰基，羧基-低级烷氨基，酯化羧基-低级烷氨基，酰胺化羧基-低级烷氨基，膦酰基-低级烷氨基，酯化膦酰基-低级烷氨基，硝基，氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，酰氨基，N-酰基-N-低级烷基氨基，苯基氨基，苯基-低级烷基氨基，环烷基-低级烷基氨基或杂芳基-低级烷基氨基，其中每个可以是未取代的或被低级烷基-、低级烷氧基-、卤素和/或三氟甲基取代的。具有碱性基团的式I化合物可以形成酸加成盐，而具有酸性基团的式I化合物可以与碱形成盐。具有碱性基团并且其中至少具有一个酸性基团的式I化合物还可以形成内盐。本专利技术还包括全盐(total salt)和部分盐(partial salt)，即每摩尔式I的酸与1、2或3，优选2当量的碱所形成的盐，或每摩尔式I的碱与1、2或3当量，优选1当量的酸所形成的盐。为了分离或纯化的目的，亦可使用不可药用盐。治疗上仅使用可药用、无毒盐，因此它们是优选的。在本说明书中卤素指氟、氯、溴或碘。当X代表亚烯基时，反式构型是优选的本文档来自技高网...

【技术保护点】
２－芳基烯基－，２－杂芳基烯基－，２－芳基炔基－，２－杂芳基炔基－，２－芳基偶氮－和２－杂芳基偶氮吡啶或其可药用盐在治疗与谷氨酸能信号传递异常相关的疾病及完全或部分由ｍＧｌｕＲ５介导的神经系统疾病的中的用途。

【技术特征摘要】
US 1997-7-11 08/890,689;US 1997-7-11 08/891,6911. 2-芳基烯基-，2-杂芳基烯基-，2-芳基炔基-，2-杂芳基炔基-，2-芳基偶氮-和2-杂芳基偶氮吡啶或其可药用盐在治疗与谷氨酸能信号传递异常相关的疾病及完全或部分由mGluR5介导的神经系统疾病的中的用途。2. 2-芳基烯基-，2-杂芳基烯基-，2-芳基炔基-，2-杂芳基炔基-，2-芳基偶氮-和2-杂芳基偶氮吡啶或其可药用盐在治疗癫痫，脑缺血，眼局部缺血疾病，肌肉痉挛，惊厥，疼痛，急性、创伤性和慢性神经系统变性过程和神经病学疾病中的用途。3.式I化合物、其游离形式、光亲和性配体形式、放射性标记物、N-氧化物或其可药用盐在治疗与谷氨酸能信号传递异常相关的疾病及完全或部分由mGluR5介导的神经系统疾病中的用途其中R1代表氢，低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷基氨基，哌啶子基，羧基，酯化羧基，酰胺化羧基，未取代或被低级烷基-，低级烷氧基-、卤素-和/或三氟甲基-取代的N-低级-烷基-N-苯基氨基甲酰基，低级烷氧基，卤代-低级烷基或卤代-低级烷氧基，R2代表氢，低级烷基，羧基，酯化羧基，酰胺化羧基，羟基-低级烷基，羟基，低级烷氧基或低级链烷酰氧基，4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基-羧基，4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基-羧基，4-(4-叠氮基-2-羟基苯甲酰基)-哌嗪-1-基-羧基或4-(4-叠氮基-2-羟基-3-碘-苯甲酰基)-哌啶-1-基-羧基，R3代表氢，低级烷基，羧基，低级烷氧基-羰基，低级烷基-氨基甲酰基，羟基-低级烷基，二-低级烷基-氨基甲基，吗啉代羰基或4-(4-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基-羧基，R4代表氢，低级烷基，羟基，羟基-低级烷基，氨基-低级烷基，低级烷基氨基-低级烷基，二-低级烷基氨基-低级烷基，未取代或被羟基-取代的低级亚烷基氨基-低级烷基，低级烷氧基，低级链烷酰氧基，氨基-低级烷氧基，低级烷基氨基-低级烷氧基，二-低级烷基氨基-低级烷氧基，苯二酰亚氨基-低级烷氧基，未取代或被羟基-或2-氧代-咪唑烷-1-基-取代的低级亚烷基氨基-低级烷氧基，羧基，酯化或酰胺化羧基，羧基-低级烷氧基或酯化羧基-低级-烷氧基，X代表经由附近不饱和碳原子连接的可任选被卤素-取代的低级亚烯基或亚炔基或偶氮(-N＝N-)基团，及R5代表未取代或被下列一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基低级烷基，卤素，卤代-低级烷基，卤代-低级烷氧基，低级烯基，低级炔基，未取代或被低级烷基-、低级烷氧基、卤素-和/或三氟甲基-取代的苯基，未取代或被低级烷基-、低级烷氧基-、卤素-和/或三氟甲基-取代的苯基-低级炔基，羟基，羟基-低级烷基，低级链烷酰氧基-低级烷基，低级烷氧基，低级烯氧基，低级亚烷二氧基，低级链烷酰氧基，氨基-，低级烷基氨基-，低级链烷酰氨基-或N-低级烷基-N-低级链烷酰氨基-低级烷氧基，未取代或被低级-烷基-、低级烷氧基-、卤素-和/或三氟甲基-取代的苯氧基，未取代或被低级烷基-、低级烷氧基-，卤素-和/或三氟甲基-取代的苯基-低级烷氧基，酰基，羧基，酯化羧基，酰胺化羧基，氰基，羧基-低级烷基氨基，酯化羧基-低级烷基氨基，酰胺化羧基-低级烷基氨基，膦酰基-低级烷基氨基，酯化膦酰基-低级烷基氨基，硝基，氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，酰氨基，N-酰基-N-低级烷基氨基，苯基氨基，苯基-低级烷基氨基，环烷基-低级烷基氨基或杂芳基-低级烷基氨基，其中每个可以是未取代的或被低级烷基-、低级烷氧基-、卤素和/或三氟甲基取代。4.根据权利要求3的化合物的用途，治疗与谷氨酸能信号传递异常相关的疾病及完全或部分由mGluR5介导的神经系统疾病。5.根据权利要求3的化合物的用途，用于制备治疗与谷氨酸能信号传递异常相关的疾病及完全或部分由mGluR5介导的神经系统疾病的药物组合物。6.式I化合物、其游离形式、光亲和性配体形式、放射性标记物、N-氧化物或其可药用盐其中R1代表氢，低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷基氨基，哌啶子基，羧基，酯化羧基，酰胺化羧基，未取代或被低级烷基-、低级烷氧基-、卤代-和/或三氟甲基-取代的N-低级-烷基-N-苯基氨基甲酰基，低级烷氧基，卤代-低级烷基或卤代-低级烷氧基，R2代表氢，低级烷基，羧基，酯化羧基，酰胺化羧基，羟基-低级烷基，羟基，低级烷氧基或低级链烷酰氧基，4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基-羧基，4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基-羧基，4-(4-叠氮基-2-羟基苯甲酰基)-哌嗪-1-基-羧基或4-(4-叠氮基-2-羟基-3-碘-苯甲酰基)-哌嗪-1-基-羧基，R3代表氢，低级烷基，羧基，低级烷氧基-羰基，低级烷基-氨基甲酰基，羟基-低级烷基，二-低级烷基-氨基甲基，吗啉代羰基或4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基-羧基，R4代表氢，低级烷基，羟基，羟基-低级烷基，氨基-低级烷基，低级烷基氨基-低级烷基，二-低级烷基氨基-低级烷基，未取代或被羟基-取代的低级亚烷基氨基-低级烷基，低级烷氧基，低级链烷酰氧基，氨基-低级烷氧基，低级烷基氨基-低级烷氧基，二-低级烷基氨基-低级烷氧基，苯二酰亚氨基-低级烷氧基，未取代或被羟基-或2-氧代-咪唑烷-1-基-取代的低级亚烷基氨基-低级烷氧基，羧基，酯化或酰胺化羧基，羧基-低级-烷氧基或酯化羧基-低级-烷氧基，X代表经由附近不饱和碳原子连接的可任选被卤素-取代的低级亚烯基或亚炔基或偶氮(-N＝N-)基团，及R5代表未取代或被下列一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基低级烷基，卤素，卤代-低级烷基，卤代-低级烷氧基，低级烯基，低级炔基，未取代或被低级烷基-、低级烷氧基、卤素-和/或三氟甲基-取代的苯基，未取代或被低级烷基-、低级烷氧基-、卤素-和/或三氟甲基-取代的苯基-低级炔基，羟基，羟基-低级烷基，低级链烷酰氧基-低级烷基，低级烷氧基，低级烯氧基，低级亚烷二氧基，低级链烷酰氧基，氨基-，低级烷基氨基-，低级链烷酰氨基-或N-低级烷基-N-低级链烷酰氨基-低级烷氧基，未取代或被低级-烷基-、低级烷氧基-、卤素-和/或三氟甲基-取代的苯氧基，未取代或被低级烷基-、低级烷氧基-、卤素-和/或三氟甲基-取代的苯基-低级烷氧基，酰基，羧基，酯化羧基，酰胺化羧基，氰基，羧基-低级烷基氨基，酯化羧基-低级烷基氨基，酰胺化羧基-低级烷基氨基，膦酰基-低级烷基氨基，酯化膦酰基-低级烷基氨基，硝基，氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，酰氨基，N-酰基-N-低级烷基氨基，苯基氨基，苯基-低级烷基氨基，环烷基-低级烷基氨基或杂芳基-低级烷基氨基，其中每个可以是未取代的或被低级烷基-、低级烷氧基-、卤素和/或三氟甲基取代的，条件是当R3是氢时，a)在其中R1，R2和R4是氢的式I化合物中，当X代表亚乙烯基时，R5不是苯基，一卤代苯基，2，4-和3，4-二氯苯基，3-和4-三氟甲基苯基，甲基苯基，3，4-和2，5-二甲基苯基，4-异丙基苯基，3，5-二-叔丁基苯基，甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，2，4，5-和3，4，5-三甲氧基苯基，羟基苯基，3，5-二羟基苯基，4-羟基-3，5-二甲基-苯基，3-羟基-4-甲氧基-和4-羟基-3-甲氧基-苯基，4-羟基-(3-甲基-5-叔丁基-，2-和4-乙酰氨基苯基，3，5-二异丙基-和3，5-二-叔丁基)苯基，4-羧基-和4-乙氧羰基苯基，4-氰基苯基，3-甲氧羰基苯基，3-羧基-5-甲氧基-苯基，2-吡啶基，5-氯-2-吡啶基和6-甲基-2-吡啶基；或者当X代表与R5在2位上连接的1，2-亚丙烯基时，R5不是苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-溴苯基和2-和4-氯苯基；或者当X代表与R5在1位上连接的1，2-亚丙烯基时，R5不是苯基，2-和4-氯苯基和3-甲氧基苯基；或者当X代表与R5在2位上连接的2，3-亚丁-2-烯基或1，2-亚丁-1-烯基时，R5不是4-甲氧基苯基；或者当X代表与R5在3位上连接的2，3-亚戊-2-烯基时，R5不是4-甲氧基苯基和4-异丙基苯基；或者当X代表3，4-亚己-3-烯基时，R5不是苯基，4-甲基苯基，甲氧基苯基和4-羟基苯基；b)在其中R1是甲基及R2和R4是氢的式I化合物中，当X代表亚乙烯基时，R5不是苯基，3-甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-氯苯基，4-氰基苯基，2-吡啶基和6-甲基-2-吡啶基；c)在其中R1和R2是氢及R4是羧基的式I化合物中，当X是亚乙烯基时，R5不是苯基，3-甲基苯基，4-甲氧基苯基和4-溴苯基；d)在其中R1和R2是氢及R4是甲基的式I化合物中，当X是亚乙烯基时，R5不是苯基，3-甲氧基-，4-甲氧基-和3，4-二甲氧基苯基，2-氯-和2，4-二氯苯基和6-甲基-吡啶-2基，或者当X代表与R5在2位上连接的1，2-亚丙-1-烯基时，R5不是苯基；e)在其中R1和R2是氢及R4是2-二甲氨基乙氧羰基或3-二甲基氨基丙氧羰基的式I化合物中，当X代表亚乙烯基时，R5不是4-甲氧基苯基；f)在其中R1和R2是氢及R4是2-二甲氧基乙氧基的式I化合物中，当X代表亚乙烯基时，R5不是苯基，4-甲基苯基和4-甲氧羰基苯基；g)当R1和R2是氢及R4是羟基或乙氧羰基时，或当R1和R2是氢及R4是羟基时，或当R1是甲基，R2是氢和R4是甲氧基时，或R1是丁-1-烯基，R2是氢和R4是氢，或R1是氢及R4是2-二甲氧基乙氧基时，及每一种情况X均为亚乙烯基时，R5不是苯基，及条件是当R3是氢及X是亚乙炔基时，a’)当R1，R2和R4是氢时，R5不是苯基，2-和4-硝基苯基，4-氨基苯基，4-氯苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-乙氧羰基苯基，5-甲酰基-2-甲氧基-苯基，5-羧基-2-甲基-苯基和吡啶基；b’)在其中R2和R4是氢的式I化合物中，当R1是甲基时，R5不是苯基，3-甲基苯基，6-甲基吡啶-2-基和2-甲氧基苯基，当R1代表溴时，R5不是6-溴吡啶-2-基，以及当R1代表己氧基时，R5不是6-己氧基吡啶-2-基；c’)在其中R2和R4是氢的式I化合物中，当R2是甲基时，R5不是苯基，4-氨基苯基和4-丙基苯基；当R2是乙基时，R5不是苯基，4-氰基苯基和4-戊基苯基；当R2是丁基时，R5不是3-氰基-4-乙氧基-苯基和3-溴-4-甲氧基-苯基；当R2是戊基时，R5不是4-甲氧基苯基和4-丁氧基苯基；当R2是羧基时，R5不是4-叔丁基苯基，3-叔丁基-4-羟基-苯基，4-叔丁基-3-羟基-苯基和4-己氧基苯基；当R2是甲氧羰基或甲基氨基甲酰基时，R5不是苯基；当R2是乙氧羰基时，R4不是3-叔丁基苯基，3-叔丁基-4-羟基-苯基和4-(4-甲基戊基)苯基；当R2是2-甲基丁氧羰基时，R5不是4-戊氧苯基；d’)在其中R1和R2是氢的式I化合物中，当R4是羟基，甲基，乙基，羧基，甲氧羰基或氨基甲酰基时，R5不是苯基。7.根据权利要求6的化合物，其中X代表经由附近不饱和碳原子连接的可任选被卤素-取代的(C2-4)亚烯基或亚炔基，R1是氢，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，羟基(C1-4)烷基，氰基，乙炔基，羧基，(C1-4)烷氧羰基，二(C1-4)烷基氨基，(C1-6)烷基氨基羰基，三氟甲基苯基氨基羰基，R2是氢，羟基，(C1-4)烷基，羟基(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，羧基，(C2-5)链烷酰氧基，(C1-4)烷氧羰基，二(C1-4)烷基氨基(C1-4)链烷酰基，二(C1-4)烷基氨基甲基，4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基-羧基，4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基-羧基，4-(4-叠氮基-2-羟基苯甲酰基)-哌嗪-1-基-羧基或4-(4-叠氮基-2-羟基-3-碘-苯甲酰基)-哌嗪-1-基-羧基，R3是氢，(C1-4)烷基，羧基，(C1-4)烷氧羰基，(C1-4)烷基氨基甲酰基，羟基(C1-4)烷基，二(C1-4)烷基氨基甲基，吗啉代羰基或4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基-羧基，R4是氢，羟基，(C1-4)烷氧基，羧基，(C2-5)链烷酰氧基，(C1-4)烷氧羰基，氨基(C1-4)烷氧基，二(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷氧基，二(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基，羧基(C1-4)烷基羰基，(C1-4)烷氧羰基(C1-4)烷氧基，羟基(C1-4)烷基，二(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷氧基，间-羟基-对-叠氮基苯基羰基氨基(C1-4)烷氧基，及R5是下列基团其中Ra和Rb独立地是氢，羟基，卤素，硝基，氰基，羧基，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，羟基(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧羰基，(C2-7)链烷酰基，(C2-5)链烷酰氧基，(C2-5)链烷酰氧基(C1-4)烷基，三氟甲基，三氟甲氧基，三甲基甲硅烷基乙炔基，(C2-5)炔基，氨基，叠氮基，氨基(C1-4)烷氧基，(C2-5)链烷酰氨基(C1-4)烷氧基，(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷氧基，二(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷氧基，(C1-4)烷基氨基，二(C1-4)烷基氨基，单卤代苄基氨基，噻吩基甲基氨基，噻吩基羰基氨基，三氟甲基苯基氨基羰基，四唑基，(C2-5)链烷酰氨基，苄基羰基氨基，(C1-4)烷基氨基羰基氨基，(C1-4)烷氧羰基-氨基羰基氨基或(C1-4)烷基磺酰基，Rc是氢，氟，氯，溴，羟基，(C1-4)烷基，(C2-5)链烷酰氧基，(C1-4)烷氧基或氰基，及Rd是氢，卤素或(C1-4)烷基。8.根据权利要求6的化合物，其中R1是氢，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，氰基，乙炔基或二(C1-4)烷基氨基，R2是氢，羟基，羧基，(C1-4)烷氧羰基，二(C1-4)烷基氨基甲基，4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基-羧基，4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基-羧基，4-(4-叠氮基-2-羟基苯甲酰基)-哌嗪-1-基-羧基或4-(4-叠氮基-2-羟基-3-碘-苯甲酰基)-哌嗪-1-基-羧基，R3如权利要求7中所定义，R4是氢，羟基，羧基，(C2-5)链烷酰氧基，(C1-4)烷氧羰基，氨基(C1-4)烷氧基，二(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷氧基，二(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基或羟基(C1-4)烷基，及R5是下列基团其中Ra和Rb独立地是氢，卤素，硝基，氰基，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或(C2-5)炔基，以及Rc和Rd如权利要求7中所定义。9.根据权利要求6的化合物，选自下列化合物3-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-苯基氰2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-苯基氰2-甲基-6-[2-(吡啶-4-基)-乙烯基]-吡啶2-甲基-6-[2-(吡啶-3-基)-乙烯基]-吡啶2-[2-(3-溴苯基)乙炔基]-6-甲基-吡啶3-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)乙炔基]-苯基氰2-苯乙烯基-吡啶-3-酚2-甲基-6-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基]-吡啶乙酸6-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-3-基酯6-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-3-酚乙酸2-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-3-基酯2-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基]-吡啶-3-酚6-甲基-2-苯乙烯基-吡啶-3-酚乙酸2-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-吡啶-3-基酯2-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-吡啶-3-酚(顺)-6-甲基-2-苯乙烯基-吡啶-3-酚2-[2-(2-硝基-苯基)-乙烯基]-吡啶乙酸2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-吡啶-3-基酯乙酸6-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-2-甲基-吡啶-3-基酯2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-吡啶-3-酚6-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-2-甲基-吡啶-3-酚乙酸6-甲基-2-[2-(2-硝基-苯基)-乙烯基]-吡啶-3-基酯6-甲基-2-[2-(2-硝基-苯基)-乙烯基]-吡啶-3-酚乙酸2-甲基-6-[2-(2-硝基-苯基)-乙烯基]-吡啶-3-基酯2-甲基-6-[2-(2-硝基-苯基)-乙烯基]-吡啶-3-酚乙酸2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-吡啶-3-基酯乙酸6-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-2-甲基-吡啶-3-基酯2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-吡啶-3-酚6-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-2-甲基-吡啶-3-酚(顺)-(6-苯乙烯基-吡啶-2-基)-甲醇(反)-(6-苯乙烯基-吡啶-2-基)-甲醇二甲基-[3-(6-甲基-2-苯乙烯基-吡啶-3-基氧基)-丙基]-胺2-甲基-6-苯乙烯基-吡啶1-氧化物2-苯乙烯基-吡啶1-氧化物(反)-6-甲基-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-吡啶-3-酚(顺)-6-甲基-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-吡啶-3-酚6-苯乙烯基-吡啶-2-腈2-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-吡啶6-甲氧基-6-甲基-2-苯乙烯基-吡啶6-苯乙烯基-吡啶-2-甲酰胺2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-苯基氰6-苯乙烯基-吡啶-2-甲酸6-苯乙烯基-吡啶-2-甲酸甲酯乙酸2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-苯基酯2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-苯酚乙酸2-甲氧基-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-苯基酯2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-吡啶2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-吡啶2-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基]-5-乙基-吡啶1-(6-苯乙烯基-吡啶-2-基)-乙酮6-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基]-2-甲基-烟酸乙酯2-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-烟酸乙酯2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-苯甲酸3-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-苯甲酸4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-苯甲酸3-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-苯甲酸甲酯4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-苯甲酸甲酯2-甲氧基-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-苯酚{3-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]苯基}-甲醇6-苯乙烯基-吡啶-2-甲酸叔丁酰胺2-(2-溴-2-苯基-乙烯基)-6-甲基吡啶6-苯乙烯基-吡啶-2-甲酸己酰胺6-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基]-2-甲基-烟酸2-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-烟酸2-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-吡啶2-甲基-6-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶(反)-6-[2-(4-吡啶基)乙烯基]-2-甲基吡啶N，N-二乙基-3-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-苯甲酰胺N，N-二乙基-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-苯甲酰胺(反)-6-[2-(3-吡啶基)乙烯基]-2-甲基吡啶{2-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-吡啶-3-基氧基}-乙酸乙酯3-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺2-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基]-吡啶6-苯乙烯基-吡啶-2-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺2-(6-苯乙烯基-吡啶-2-基)-丙-2-醇2-甲基-6-(2-噻吩-2-基-乙烯基)-吡啶2-[2-(3-氰基-苯基)-乙烯基]-吡啶2-[2-(3-溴-苯基)-乙烯基]-6-甲基-吡啶2-[2-(3-溴-苯基)-2-氟-乙烯基]-6-甲基-吡啶2-[2-(3，5-二甲基苯基)-2-氟-乙烯基]-6-甲基-吡啶2-[2-(2，3-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-吡啶2-[2-(2，3-二氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-吡啶2-[2-(3-氯-苯基)-1-甲基-乙烯基]-吡啶{2-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-吡啶-3-基}-甲醇2-甲基-6-[2-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-乙烯基]-吡啶2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基]-6-甲基-吡啶2-[2-(3-乙炔基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-吡啶2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙烯基]-6-甲基-吡啶2-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-6-甲基-吡啶2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-吡啶2-甲基-6-[2-(3-苯氧基-苯基)-乙烯基]-吡啶2-[2-(3-苄氧基-苯基)-乙烯基]-6-甲基-吡啶2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基]-6-甲基-吡啶{2-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-吡啶-3-基氧基}-乙酸(3-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-吡啶-3-基氧基}-丙基)-二甲胺{6-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基]-2-甲基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：H阿尔格尔，Y奥伯森，M比奥拉茨，ND科斯夫德，F加斯帕里尼，R赫克肯多恩，EC约翰逊，R库恩，MA瓦内，G威里瑟雷比，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，斯彼尔神经科学公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]