＊＊＊ 下式所表示的具有止痛作用的肽衍生物：（式中，Ｑ表示Ｄ－Ａｒｇ或者Ｌ－Ａｒｇ，Ｘ表示例如ＮＲ↑［６］－ＣＨＲ↑［７］Ｒ↑［８］），作为代表性化合物，可以举出如Ｈ↓［２］ＮＣ（ＮＨ）－Ｔｙｒ－Ｄ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－ＮＨＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ或Ｈ↓［２］ＮＣ（ＮＨ）－Ｔｙｒ－Ｄ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－ＮＨＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯＮＨ↓［２］等例子。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
肽衍生物
本专利技术涉及通过对类阿片(opioid)受体等作用，具有止痛等药理效应的肽衍生物。技术背景七十年代前期，与吗啡等类阿片相结合的类阿片受体就已被证明在自然界存在。类阿片受体现在大致分为μ、δ和κ3种。吗啡主要作为兴奋剂作用于μ受体，并具有止痛、抑制肠管运动、抑制呼吸等药理效应。1975以后，相继发现了能与类阿片受体相结合的内因性吗啡类物质。至今所发现的这类物质全部是肽类，总称为止痛性肽或类阿片肽。类阿片肽的药理效应基本上被认为与吗啡相同，由于是体内原本存在的物质，因此认为可制成比吗啡更具安全性的药剂。但天然的类阿片肽有体内平衡的问题，因而还不能作为药品使用。80年代，从青蛙皮肤内分离出含D型丙氨酸的翠雀吗啡，其脑内施用的止痛效果约为吗啡的1000倍，而且在体内较稳定。后来，又制成了含D型氨基酸的合成类阿片肽。特别期待这种对κ受体选择性高的合成的类阿片肽可作为无麻醉作用的止痛药，并且进行了临床试验，从效果、可能由来自于κ兴奋剂的副作用、以及经济效益方面考虑，它作为药品的可能性值得怀疑。而且，这些合成的类阿片肽作为口服剂来使用是困难的。例如不能代替近年来广泛使用的，作为治疗癌症疼痛药硫酸吗啡的慢释放口服剂-MS昆陈(コンチン)，这种药每天的用药量已增加至以克为单位，有时会很难服用，而且还发现了具有可能是由组胺游离作用引起的发痒等副作用，因此中止使用是在所难免的。这样，就期望制造出比吗啡更具安全性，而且更有效的代替药。专利技术概述本专利技术的专利技术者们为了解决上述课题，努力地探索具有优良止痛效果以及可经口服的类阿片肽衍生物。结果发现了以L-Tyr-(L或D)-Arg-Phe为基本骨架的、在N末端含有脒基的寡肽衍生物以及保持其盐的特性的肽衍生物，完成了本专利技术。-->即本专利技术的肽衍生物可用下式表示：实施本专利技术的最佳方式：在上式中的取代基团中，Q代表D-Arg(D-精氨酸残基)或者L-Arg(L-精氨酸残基)；R1代表氢原子或者C1-6(碳原子数目为1-6的)烷基。其中优选的是Q为D-Arg、R1为氢原子的化合物。R2表示氢原子、C1-6烷基、芳基、C1-6烷酰基，或者表示芳羰基。芳基、烷酰基、或者芳羰基可以是例如取代或非取代的苯基，优选的是非取代苯基等芳基；乙酰或丙酰基等烷酰基；或者苯甲酰基等芳羰基。X表示-OR3、-NR4R5、或者NR6-CR7R8R9中的任何一个。R3表示氢原子或者C1-6烷基，R4表示氢原子或者C1-6烷基。R5表示羟烷基或者被磺酸取代的烷基。羟基或者磺酸基在烷基的任何一个位置上取代均可，而优选的是末端取代的烷基。R4和R5与它们取代的氮原子一起表示五元或六元含氮饱和杂环，该杂环可以含2个以上的氮原子。例如，对于-NR4R5可以用1-哌嗪烷基、1-吡咯烷基、或者1-哌啶烷基等。还有，用X表示NR6-CR7R8R9的情况下，R6表示氢原子、C1-6烷基、或者被苯基等的芳基取代了的C1-6烷基(芳烷基)。至于芳烷基，可以是苄基等。R7表示氢原子、羧基、用酯羰基或乙酯羰基等的烷氧基取代了的羰基、取代或非取代的氨甲酰基、羧基取代了的C1-6烷基、取代或者非取代的氨甲酰基取代了的C1-6烷基、或者表示具有被C1-6烷氧基取代了的羰基的C1-6烷基。R8为氢原子、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、脒基取代了的C1-6烷基、胍基取代了的C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基取代了的C1-6烷基、或者表示被取代或无取代氨甲酰取代了的C1-6烷基。或者R6和R8与R6取代的氮原子一起表示具有羧基的五元或者六元含氮饱和杂环。作为该杂环，可以举出如2-羧基-1-吡咯烷基(-Pro-OH)或者3-羧基-1-哌啶烷基的例子。其中，优选的是R7为羧乙基或氨甲酰-->乙基、R8为氢原子的组合。R9表示氢原子或者C1-6烷基。关于上述的各取代基团：烷基、烷氧基或者烷酰基不管是直链或者分枝均可。上述I式表示的本专利技术的肽衍生物，除来自L-酪氨酸以及Q表示的D-精氨酸或L-精氨酸的2个不对称碳原子以外，还有来自与Q结合的苯丙氨酸残基的不对称碳原子、被R7及R8取代了的不对称碳原子(但R7及R8一起同时表示同一取代基的情况除外)、以及具有在上述各种取代基上任意存在的1个以上的不对称碳原子。由来自L-Tyr，D-Arg和L-Arg残基的不对称碳原子以外的不对称碳原子可以是R型或S型任一种构象。还有用式I所表示的本专利技术的化合物中，包括所有上式表示的任意的光学活性体或(外)消旋体、非立体异构体或者它们的任意混合物。再有本专利技术的化合物中，也包括盐酸盐、醋酸盐、或者对甲苯磺酸等酸的盐、铵盐或者有机胺盐等碱基的盐。而且，除上式表示的化合物以外，还包括上述化合物的二聚体、以及多聚体化合物、以及这些化合物的C-末端与N-末端相结合的环状化合物。本专利技术的肽，具有优于吗啡的止痛效果。在伴随止痛作用的组胺游离作用及心率下降的作用上比吗啡相对要弱，且比吗啡的交叉耐性程度要低。预想适合使用于治疗癌疼痛方面。至于用药途径可有静脉注射、皮下注射、口服等，并且期待能制成包括经鼻吸收的粘膜吸收剂以及经皮吸收剂。本专利技术的肽衍生物是用在肽合成上通常使用的固相及液相法来合成的。例如：用固相法来合成没有脒基的肽链，进而在N-末端的酪氨酸的氨基处通过导入脒基来制得所要的肽衍生物、还有能对预先导入脒基后的C-末端进行修饰。氨基等的保护基团以及缩合反应的缩合剂等已知的非常好的品种是多种多样的。可参考以下的实施例，也可参照由铃木纮一编的《蛋白质工程学-基础与应用》一书，丸善出版社(1992)及其书中所引用的文献；还可以参照并选用M.邦丹斯基等所著《肽合成》一书，约翰·威利父子出版社，纽约，1926；以及J.M.史都华和D.J.杨，“固相肽合成”，W.H.弗雷曼及公司，旧金山，1969等。在固相法方面，若利用市场上的各种肽合成仪器，例如珀金·艾尔默日本公司制造的(旧公司名为应用生物系统公司)Model 430A是很方便的。用于合成的树脂、试剂等很容易从市场上买到，这些在实施例中有说明。-->实施例：下面用实施例对本专利技术作具体说明，但并不是限制本专利技术。参照本实施例，或者修饰、改变本实施例的方法，或者适当选择所用原材料及反应试剂，便可容易地制造出包含了式I的本专利技术所期望的肽衍生物。只是在实施例中，氨基酸基团的含义与通常所用的一样。涉及有D型和L型的氨基酸的情况下，如果没有特别指出是D型氨基酸的话，则为L型氨基酸。另外，例中使用以下的缩写，没有特别指明的地方都使用同样的缩写。Z：苄氧羰酰基Otce：三氯乙醛酯基Boc：叔丁氧羰基WSCI：1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)-羧化二亚胺TosOH：对甲基苯磺酸OBzl：苯甲氧基MeβAla或βMeAla：N-甲基-β-丙氨酸H-βAla-ol：NH2CH2CH2CH2OHFmoc：9-芴基氧化羰基Pmc：2，2，5，7，8-五甲基色满-6-硫酰基t-Bu：叔丁基NMP：N-甲基吡咯烷酮DMF：二甲基甲酰胺DMSO：二甲基次硫酸TFA：三氟乙酸TEA：三乙胺DCM：二氯甲烷DMAP：N，N-二甲基胺吡啶DIPEA：N，N-二异丙基乙胺DIPCI：N，N-二异丙基羧化二亚胺HOBt：1-羟化苯并三唑EDC：1-(3-二甲基甲胺本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式所表示的化合物及其盐：＊＊＊［式中：Ｒ↑［１］表示氢原子或者Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［２］表示氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基、芳基、Ｃ↓［１－６］链烷酰基团、或者芳羰基团；Ｑ表示Ｄ－Ａｒｇ或者Ｌ－Ａｒｇ；Ｘ表示ＯＲ↑ ［３］（Ｒ↑［３］表示氢原子或者Ｃ↓［１－６］烷基）、ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］（Ｒ↑［４］表示氢原子或者Ｃ↓［１－６］烷基、Ｒ↑［５］表示Ｃ↓［１－６］羟烷基或者表示被磺酸取代了的Ｃ↓［１－６］烷基、或者Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与它们取代的 氮原子一起表示五元或六元含氮的饱和杂环）、和ＮＲ↑［６］－ＣＲ↑［７］Ｒ↑［８］Ｒ↑［９］（Ｒ↑［６］表示氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基、或者被芳基取代了的Ｃ↓［１－６］烷基、Ｒ↑［７］表示氢原子、羧基、Ｃ↓［１－６］烷氧羰基、取代或非取代 的氨甲酰基、羧基Ｃ↓［１－６］烷基、取代或非取代的氨甲酰基Ｃ↓［１－６］烷基、或者Ｃ↓［１－６］烷氧羰基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｒ↑［８］表示氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基、氨基Ｃ↓［１－６］烷基、脒基Ｃ↓［１－６］烷基、胍基Ｃ↓［１－６］烷基、羟基Ｃ↓［１－６］烷基、羧基Ｃ↓［１－６］烷基、或者表示取代或非取代的氨甲酰基Ｃ↓［１－６］烷基、或者Ｒ↑［６］和Ｒ↑［８］与Ｒ↑［６］取代的氮原子一起表示羧基取代的五元或六元含氮饱和杂环、Ｒ↑［９］表示氢原子或者Ｃ↓［１－６］烷基。］。...
【技术特征摘要】
JP 1994-3-11 40989/941.下式所表示的化合物及其盐：〔式中：R1表示氢原子或者C1-6烷基；R2表示氢原子、C1-6烷基、芳基、C1-6链烷酰基团、或者芳羰基团；Q表示D-Arg或者L-Arg；X表示OR3(R3表示氢原子或者C1-6烷基)、NR4R5(R4表示氢原子或者C1-6烷基、R5表示C1-6羟烷基或者表示被磺酸取代了的C1-6烷基、或者R4和R5与它们取代的氮原子一起表示五元或六元含氮的饱和杂环)、和NR6-CR7R8R9(R6表示氢原子、C1-6烷基、或者被芳基取代了的C1-6烷基、R7表示氢原子、羧基、C1-6烷氧羰基、取代或非取代的氨甲酰基、羧基C1-6烷基、取代或非取代的氨甲酰基C1-6烷基、或者C1-6烷氧羰基C1-6烷基、R8表示氢原子、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、脒基C1-6烷基、胍基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、或者表示取代或非取代的氨甲酰基C1-6烷基、或者R6和R8与...
【专利技术属性】
技术研发人员：樱田忍，村山季美枝，中野正晴，本乡和也，竹岛智子，竹信博，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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