能提供可逆性热凝胶化的水性医药组合物的冻干制剂制造技术

一种冻干制剂，它是通过将一种含有药理有效量的药剂以及甲基纤维素（甲氧基含量在２６～３３％的范围内）０．２～２．１（Ｗ／Ｖ）％、柠檬酸１．２～２．３（Ｗ／Ｖ）％、聚乙二醇０．５～１３（Ｗ／Ｖ）％的并具有可逆性热凝胶化特性的水性组合物冻干而制得。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
能提供可逆性热凝胶化的水性医药组合物的冻干制剂
本专利技术涉及一种一旦以溶解液重新配制就能提供可逆性热凝胶化的水性医药组合物的冻干制剂。由本专利技术的冻干制剂重新配制的可逆性热凝胶化水性医药组合物在室温或其以下的温度时为可以流动的液体，但当将其投与哺乳动物的眼或体腔时或者涂布在皮肤上时，就会由于哺乳动物体温的作用而凝胶化，从而提高了对药物成分的生物学利用率并具有在长时间内维持药效的特性。
技术介绍
与以往的制剂相比，一种能够通过哺乳动物体温的作用而在投药部位引起溶胶-凝胶转变的可逆性热凝胶化制剂具有能够改善药物的送达效率和提高患者舒适感等种种优点。作为能够高效率地将药物的有效成分释放给需要治疗的哺乳动物的水性医药组合物，过去已公开了若干种在室温或其以下的温度时为液体，而在哺乳动物体温的作用下能够变成半固态或发生凝胶化的水性医药组合物。美国专利US4,188,373公开了一种称为普卢龙尼克(商品名PLURONIC)的水性组合物，该组合物是一种由于受热而凝胶化，并能通过调节普卢龙尼克的浓度而获得所需溶胶-凝胶转变温度的热凝胶化水性组合物，另外，美国专利US4,474,751、US4,474,752、US4,474,753和US478,822公开了使用热凝胶化水性医药组合物的药剂释放体系。本专利技术者们过去曾提供过一种水性组合物，它是一种含有用于药理治疗或诊断有效量的药剂、甲基纤维素、柠檬酸和聚乙二醇，其pH值为3～10，可用于眼科、皮肤科及体腔的热可逆性医药组合物，其特征在于，该组合物在投与或涂布之前为流动性优良的液体，而在投与或涂布之后由于所处部位体温的作用而迅速凝胶化(PCT/JP93/01636)。-->虽然上述水性组合物显示出具有能提高药物有效成分生物学利用率和药效持续的满意效果，但是当使用对水不稳定的药剂时，由于药剂的分解而难以长期地贮存。因此，本专利技术的目的是提供一种可以使用时水不稳定的药剂的可逆性热凝胶化制剂。专利技术的公开本专利技术者们为了开发一种可以适用于对水不稳定的药剂的可逆性热凝胶化制剂而进行了深入的研究，结果发现，通过在药剂中适量地配合甲基纤维素、柠檬酸和聚乙二醇以及采取冻干的措施，即便使用对水不稳定的药剂也可以将其制剂化，从而完成了本专利技术。也就是说，本专利技术提供了一种冻干制剂，它是通过将一种含有用于药理治疗或手术的有效量的药剂、甲基纤维素(甲氧基的含量为26～33％的范围)0.2～2.1(w/v)％、柠檬酸1.2～2.3(w/v)％、聚乙二醇0.5～13(w/v)并且有可逆性热凝胶化特性的水性组合物进行冻干而制得(其中的(w/v)％表示重量/容量％)。本专利技术的冻干制剂的优良特性之一是直到实际使用不稳定药剂之前，一直可以保持稳定，而在需要进行治疗时，只要将适量的溶解液加入冻干制剂中就能将其迅速重新配制成可逆性热凝胶化水性组合物。而且，这种重新配制成的可逆性热凝胶化水性组合物在投与或涂布之前为流动性优良的液体，而在投与或涂布之后由于所处部位体温的作用而迅速凝胶化，从而能够提高药物有效成分的生物学利用率并在长时间内维持药效。用于本专利技术的冻干制剂中的甲基纤维素(甲氧基含量：26～33％)只要其2％的水溶液在20℃时的粘度在13～12000毫帕·秒范围内的任何一种甲基纤维素皆可使用，并且可以单独使用或混合使用。从在水中溶解度的观点考虑，甲氧基的含量优选在26％～33％的范围内。这样的甲基纤维素有由信越化学工业(株)出品的METOLOSETMSM15、SM25、SM100、SM400、SM1500、SM4000、SM8000(其中的数字为2％的水溶液在20℃的粘度，毫帕·秒的数值)，由松本油脂制药工业(株)出品的MARPOLOSETM M以及由陶氏化学公司-->出品的METOCELTM，这些产品皆能以上述商品名很容易地从市场购得。可用于本专利技术冻干制剂中的聚乙二醇由光纯药工业(株)以PEG-200、PEG-300、PEG-600、PEG-1000、PEG-1540、PEG-2000、PEG-4000、PEG-6000、PEG-20000、PEG-50000、PEG-500000、PEG-2000000和PEG-4000000的商品名出售以及由日本油脂(株)以MACROGOL-200、MACROGOL-300、MACROGOL-400、MACROGOL-600、MACROGOL-1500、MACROGOL-1540、MARCROGOL-4000、MACROGOL-6000和MACROGOL-20000的商品名出售。可用于本专利技术的聚乙二醇的重均分子量最好为1000～50000。当重均分子量低于1000时，难以在局部发生凝胶化，当重均分子量大于50000时，它在液体状态下的粘度变高，因此不好。也可以将2种以上的聚乙二醇混合，以便将其重均分子量调整至上述的范围内。适用于本专利技术的甲基纤维素的浓度在0.2～2.1(w/v)％的范围内，当浓度低于0.2(w/v)时难以在局部生成凝胶，另外，当浓度高于2.1(w/v)％时，溶胶的粘度过高，从而使得投药量不准确，因此不好。柠檬酸的浓度在1.2～2.3(w/v)％的范围内，当浓度低于1.2(w/v)％时难以在局部生成凝胶，另外，当浓度高于2.3(w/v)时会产生局部刺激，因此不好。聚乙二醇的浓度在0.5～13(w/v)％的范围内，当浓度低于0.5(w/v)时难以在局部生成凝胶，因此缺乏实用性，另外，当浓度高于13(w/v)时，溶胶的粘度变高，因此不好。本专利技术的冻干制剂可用于治疗例如眼、皮肤和体腔的疾病。以下示出在本专利技术的冻干制剂中含有的能够施用于哺乳动物的眼睛的药剂的例子。作为抗病毒剂的例子有：腺苷阿拉伯糖苷和干扰素；作为抗真菌剂的例子有：两性霉素B和制霉菌剂；作为抗菌物质的例子有：羧苄青霉素的、青霉素G钾、头孢唑啉钠、盐酸四环素、多粘菌素B、盐酸万古霉素、硫酸阿米卡星和乳糖醛酸红霉素；作为抗过敏剂的例子有阿司匹林；作为抗炎症剂的例子有吲哚美辛；作为缩瞳剂的例子有：氯化乙酰-->胆碱和水杨酸毒扁豆碱；作为维生素类的例子有辅羧酶和维生素B12辅酶；作为抗青光眼剂的例子有地匹福林；作为抗白内障剂的例子有：谷胱甘肽和Pirenoxine；作为碳酸脱水酶阻断剂的例子有乙酰唑胺；作为免疫抑制剂的例子有甲氨喋呤和环磷酰胺；作为氨基酸类的例子有：半胱氨酸；作为外科助剂的例子有透明质酸和α-糜蛋白酶了作为线维芽细胞增殖阻断剂的例子有丝裂霉素C等。以下示出在本专利技术的冻干制剂中含有的可施用于哺乳动物的局部或皮肤上的药剂的例子。作为抗真菌剂的例子有制霉菌素；作为抗菌物质的例子有：盐酸四环素、多粘菌素B、硫酸阿米卡星和乳糖醛酸红霉素；作为抗炎症剂的例子有阿司匹林和吲哚美辛。以下示出在本专利技术的冻干制剂中含有的可施用于哺乳动物的体腔，也就是直肠、尿道、鼻腔、阴道、耳道、口腔或口颊给药的药剂的例子。作为抗病毒剂的例子有干扰素；作为抗真菌剂的例子有制霉菌剂；作为抗菌物质的例子有：盐酸四环素、硫酸阿米卡是和红霉素；作为解热剂的例子有阿司匹林；作为镇痛剂的例子有阿司匹林和吲哚美辛；作为消炎剂的例子有吲哚美辛；作为抗肿瘤剂的例子有盐酸羟柔比星和天冬酰胺酶。有效药剂的含有量根本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种冻干制剂，它是通过将一种含有药理有效量的药剂以及甲基纤维素(甲氧基含量在26～33％的范围内)0.2～2.1(W/V)％、柠檬酸1.2～2.3(W/V)％、聚乙二醇0.5～13(W/V)％的并具有可逆性热凝胶化特性的水性组合物冻干而制得。2.如权利要求1所述的冻干制剂，该制剂用于眼科，其中所说药理上有效的药剂选自：抗病毒剂、抗真菌剂、抗菌物质、抗过敏剂、抗炎症剂、缩瞳剂、维生素类、抗青光眼剂、抗白内障剂、碳酸脱水酶阻断剂、免疫抑制剂、氨基酸类、外科助剂和纤维芽细胞增殖阻断剂以及它们的混合物。3.如权利要求2所述的冻干剂，其中所说的药剂选自：腺苷阿拉伯糖苷、干扰素、两性霉素B、制霉菌素、羧苄青霉素、青霉素G、头孢唑啉、四环素、多粘菌素B、万古霉素、阿米卡星、红霉素、阿司匹林、吲哚美辛、乙酰胆碱、毒扁豆碱、辅羧酶、维生素B12辅酶、地匹福林、谷胱甘肽、Pirenoxine、乙酰唑啉胺、甲氨喋呤、环磷酰胺、半胱氨酸、透明质酸、α-糜蛋白酶和丝裂霉素C及它们的可药用的盐。4.如权利要求3所述的冻干制剂，其中所说的药剂是丝裂霉素C。5.如权利要求1所述的冻干制剂，该制剂用于局部或皮肤科，其中所说药理上有效的药剂选自：抗真菌剂、抗菌物质和抗炎症剂。6.如权利要求5所述的冻干制剂，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：武内正史，铃木浩惠，高桥利枝，丸山弘树，佐佐木宫子，内藤惠子，小熊，前田孚，
申请(专利权)人：若素制药株式会社，
类型：发明
国别省市：