通式Ⅰ所示的新型化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 在通式（Ⅰ）中， Ｒ↓［１］代表通式Ｙ－Ｓ－Ａ↓［１］－所示基团，其中Ｙ代表氢原子，或氨基酸的其余部分或脂肪酸的残基或烷基或烷氧羰基，Ａ↓［１］代表直链或支链Ｃ↓［１－４］亚烷基，在基团＞Ｃ（Ｘ↓［１］）（Ｙ↓［１］）的α位可视需要而定被下列基团取代：其中直链或支链烷基或链烷酰基部分含１－６个碳原子的氨基、烷基氨基，链烷酰氨基、烷氧羰基氨基， Ｘ↓［１］和Ｙ↓［１］分别代表氢原子或者二者连同与其结合的碳原子共同形成基团＞Ｃ＝Ｏ， Ｒ↓［１］′代表氢原子或Ｃ↓［１－６］直链或支链烷基， Ｘ代表氧原子或硫原子， Ｒ↓［２］代表可视具体情况而定被羟基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、巯基、Ｃ↓［１－４］烷硫基、Ｃ↓［１－４］烷基亚磺酰基或Ｃ↓［１－４］烷基磺酰基取代的Ｃ↓［１－６］直链或支链烷基、链烯基或炔基，当Ｒ↓［２］代表被羟基取代的烷基时，Ｒ↓［２］可以与α位羟基形成内酯， Ｒ↓［２］′代表氢原子或Ｃ↓［１－６］直链或支链烷基， Ｒ代表氢原子或可被下列基团取代的Ｃ↓［１－６］烷基：Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］烷基硫、Ｃ↓［１－４］烷基亚磺酰、Ｃ↓［１－４］烷基磺酰、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基亚磺酰、苯磺酰、Ｃ↓［１－４］烷基氨基、其中每一个烷基均含１－４个碳原子的二烷基氨基，或者可被一个或多个选自卤子原子和烷基、烷氧基、烷硫基或链烷酰基的原子或基团取代的苯基，。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
新的法呢基转移酶抑制剂、其制法及其药物组合物本专利技术涉及通式(I)所示新型法呢基转移酶抑制剂、其可能的盐类、其制备方法和含有它们的药物组合物。对法呢基转移酶的抑制作用以及因此而产生的对蛋白质Ras的法呢基化反应的抑制作用会阻止突变蛋白质Ras将正常细胞转变为癌细胞。基因Ras的C-末端序列包含图案“CAAX”或“Cys-Aaa1-Aaa2-Xaa”，其中Aaa代表脂族氨基酸，Xaa代表任何一种氨基酸。众所周知，具有CAAX序列的四肽能够抑制蛋白质Ras的法呢基化。例如，PCT WO91/16340与EP0461869描述了法呢基转移酶的肽抑制剂Cys-Aaa1-Aaa2-Xaa，它们特别地是以在约10-6或10-7M浓度下呈现其抑制活性的肽Cys-Val-Leu-Ser，Cys-Val-Ile-Met与Cys-Val-Val-Met为代表的。业已发现，作为本专利技术的主题，通式(I)所示的肽在约10-8或10-9M的浓度下表现出抑制活性(IC50)。在通式(I)中，R1代表通式Y-S-A1-所示基团，其中Y代表氢原子，或氨基酸的其余部分或脂肪酸的残基或烷基或烷氧羰基，A1代表直链或支链C1-4亚烷基，在基团＞C(X1)(Y1)的α位可视需要而定被下列基团取代：其中直链或支链烷基或链烷酰基部分含1-6个碳原子，X1和Y1分别代表氢原子或者二者连同与其结合的碳原子共同形成基团-->＞C＝O，R1′代表氢原子或C1-6直链或支链烷基，X代表氧原子或硫原子，R2代表可视具体情况而定被羟基、C1-4烷氧基、巯基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基或C1-4烷基磺酰基取代的C1-6直链或支链烷基、链烯基或炔基，当R2代表被羟基取代的烷基时，R2可以与α位羧基形成内酯，R2′代表氢原子或C1-6直链或支链烷基，R代表氢原子或可被下列基团取代的C1-6烷基：C1-4烷氧基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚磺酰、C1-4烷基磺酰、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基亚磺酰、苯磺酰、C1-4烷基氨基、其中每一个烷基均含1-4个碳原子的二烷基氨基，或者可被一个或多个选自卤原子和烷基、烷氧基、烷硫基或链烷酰基的原子或基团取代的苯基，更具体地，R1代表式Y-S-A1-所示基团，其中Y代表氢原子或赖氨酸或含多达20个碳原子的脂肪酸的其余部分，A1代表可被氨基取代的亚乙基或亚丙基，X1和Y1各自代表氢原子或者连同与其相结合的碳原子共同形成基团＞C＝O，R1′代表氢原子或甲基，X代表氧原子，R2代表可被羟基、甲氧基、巯基、甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基取代的C1-4烷基，R2′代表氢原子或甲基，R代表氢原子或可被烷氧基取代的C1-4烷基，或苯基。进一步更具体地，R1代表式Y-S-A1-所示基团，其中Y代表氢原子，A1代表可被氨基取代的亚乙基或亚丙基，X1和Y1分别代表氢原子或连同与其结合的碳原子共同形成基团＞C＝O，-->R1′代表氢原子，X代表氧原子，R2代表可被羟基、甲氧基、巯基或甲硫基取代的甲基、乙基、丙基或丁基，R2′代表氢原子，R2代表氢原子或C1-4烷基。作为尤其令人感兴趣的通式I所示化合物，其中R1代表2-巯基乙基或1-氨基-2-巯基乙基，X1和Y1分别代表氢原子或连同与其结合的碳原子共同形成基团＞C＝O，R1′代表氢原子，X代表氧原子，R2代表正丁基或2-甲硫基乙基，R2′代表氢原子，R代表氢原子或甲基。本专利技术还涉及通式(I)的产物的立体异构形式。由R1C(X1)(Y1)(NR1′)和R′2CH(NR2′)CO-OH表示的其余氨基酸优选具有天然氨基酸的构型。本专利技术还涉及通式(I)的产物的有机或无机盐。本专利技术的新型产物可以通过采用由更具体地于肽化学中使用的分子链嵌接方法派生的已知方法来制备。一般地，在通式(I)所示的产物中，X1与Y1连同与其结合的碳原子共同形成基团＞C＝O并且X代表氧原子，该产物由与通式(II)所示氨基酸缩合的5-硝基-1，2，3，4-四氢化萘-1-羧酸得到：式中R2与R2′如上所述，R′代表可被苯基取代的C1-4烷基，优选为叔丁基，上述制备过程在诸如羟基苯并三唑和二环己基碳化二亚胺之类缩合剂以及诸如三乙胺之类碱存在下在诸如二甲基甲酰胺之类有机溶剂中进行以便得到通式III所示产物-->式中X代表氧原子，R2、R2′与R′如上定义，该产物优选借助氯化亚锡被还原为通式(IV)所示产物式中X代表氧原子，R2、R2′与R′如上所述，通式(V)所示化合物与其缩合式中R1如上所定义，X1与Y1连同与其结合的碳原子共同形成基团＞C＝O，条件是R1上的氨基与巯基官能团可以由诸如适用于巯基官能团的三苯甲基或适用于氨基官能团的叔丁氧羰基之类适宜的保护基得到保护，该过程优选在卤代甲酸烷基酯(氯代甲酸异丁酯)和有机碱(N-甲基吗啉)存在下于惰性有机溶剂(四氢呋喃)中进行以便得到通式(VI)所示产物：-->式中R1、X、X1、Y1、R2、R2′和R′如上定义，其中保护基借助三氟乙酸在乙二硫醇存在下被氢原子取代，这些保护基为三苯甲基、叔丁氧羰基或叔丁基，以便得到其中X1与Y1连同与其结合的碳原子共同形成基团＞C＝O的产物(I)。一般情况下，其中X1与Y1分别代表氢原子的化合物(I)可以通过其中R1如上限定的通式(VII)所示醛R1-CHO与化合物(V)在还原剂如氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙酸基硼氢化钠或氢存在下，在催化剂存在下相互作用来获得，条件是R1具有的氨基与巯基官能团可以由诸如适用于巯基的三苯甲基或适用于氨基的叔丁氧羰基之类适宜保护基得到保护。一般地，该反应在有机溶剂例如醇如甲醇中进行，该溶剂可视具体情况而定与另一种有机溶剂例如醚如四氢呋喃结合使用。特别有利的是在无水介质中进行操作。一旦完成胺与醛的缩合过程，便可以通过应用常规技术用氢原子替代保护基。因此，可以借助三氟乙酸在乙二硫醇存在下用氢原子代替Boc或三苯甲基或叔丁基保护基。一般情况下，其中X代表硫原子的通式(I)所示产物可以由其中X为氧原子的式(III)所示产物通过硫化作用、还原、缩合或根据情况进行的还原氨化以及上述为了制备其中X代表氧原子的式(I)所示化合物而进行的去保护步骤来获得。当通式(I)中的R2与α位的羧基官能团形成内酯时，在碱性介质中对相应的化合物进行处理可以得到其中R2为被羟基取代的烷基的化合物(I)。一般地，一旦pH高于7便发生内酯的开环反应。特别有利的是在无机碱(碳酸钠、氢氧化钾)的存在下于稀酒精介质如水-甲醇混合物中进行。其中R代表可被取代的烷基或可如上被取代的苯基的上述化合物(I)可以通过其中R代表氢原子的化合物(I)在不触及分子中其余部分的酯化反应的通常条件下进行酯化反应来获得。其中R代表氢原子的化合物(I)还可以通过化合物(VI)发生皂化反应随后在上述条件下置换R1携带的保护基而获得。-->可以按照T.NAKAYAMA等人在Chem.Pharm.Bull.32，3968(1984)中描述的方法制备与7-硝基-1，2，3，4-四氢化萘基-1-羧酸混合在一起的5-硝基-1，2，3，4-四氢化萘基-1-羧酸。可以按照诸如色谱分离之类的常规方法提纯化合物(I)。下列实施例描述本专利技术化合物的制备方法。实施例1按照T.NAKAYAMA等人的Che本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.通式I所示的新型化合物：在通式(I)中，R1代表通式Y-S-A1-所示基团，其中Y代表氢原子，或氨基酸的其余部分或脂肪酸的残基或烷基或烷氧羰基，A1代表直链或支链C1-4亚烷基，在基团＞C(X1)(Y1)的α位可视需要而定被下列基团取代：其中直链或支链烷基或链烷酰基部分含1-6个碳原子的氨基、烷基氨基，链烷酰氨基、烷氧羰基氨基，X1和Y1分别代表氢原子或者二者连同与其结合的碳原子共同形成基团＞C＝O，R1′代表氢原子或C1-6直链或支链烷基，X代表氧原子或硫原子，R2代表可视具体情况而定被羟基、C1-4烷氧基、巯基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基或C1-4烷基磺酰基取代的C1-6直链或支链烷基、链烯基或炔基，当R2代表被羟基取代的烷基时，R2可以与α位羧基形成内酯，R2′代表氢原子或C1-6直链或支链烷基，R代表氢原子或可被下列基团取代的C1-6烷基：C1-4烷氧基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚磺酰、C1-4烷基磺酰、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基亚磺酰、苯磺酰、C1-4烷基氨基、其中每一个烷基均含1-4个碳原子的二烷基氨基，或者可被一个或多个选自卤原子和烷基、烷氧基、烷硫基或链烷酰基的原子或基团取代的苯基，2.按照权利要求1的新型化合物，其中R1代表式Y-S-A1-所示基...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·保多恩，C·布恩斯，A·科莫康，A·莱布鲁恩，
申请(专利权)人：罗纳布朗克罗莱尔股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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