外消旋或光学活性的4-(羟甲基)-2-环戊烯衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开一种用通式ⅩⅢ表示的外消旋或光学活性的４－（羟甲基）－２－环戊烯衍生物的制备方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用式I或II表示的(1S，4R)-或(1R，4S)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇或其盐的新颖制备方法， 以及用通式XVI或XVII表示的光学活性化合物的新颖制备方法。
技术介绍
(1S，4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇是制备2-氨基嘌呤核苷的重要中间体，例如制备(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(WO/95/21 161)或制备1592U89(J.Org.Chem.，1996，61，4192-4193；J.Org.Chem.，1996，61，7963-7966)。WO/95/21 161中描述了一种由(1S，4R)-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇制备(1S，4R)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇的方法。该方法的缺点是前体(1S，4R)-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇只能通过被贵重的BOC保护基(叔丁氧羰基保护基)取代的(±)-2-氮杂-双环[2.2.1.]庚-5-烯-3-酮制得(J.Org.Chem.，1995，60，4602-4616)。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供(1S，4R)-或(1R，4S)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇或其盐的简单、低成本和更经济的制备方法。本专利技术的目的已由权利要求1所述的新颖方法达到。本新颖方法的第一步是将用式III表示的(±)-2-氮杂-双环[2.2.1.]庚-5-烯-3-酮酰化， 产生用通式IV表示的(±)-2-氮杂-双环[2.2.1.]庚-5-烯3-酮的衍生物， 式中R1表示C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基或芳氧基。C1-4烷基可被取代或未被取代。下文中，取代的C1-4烷基是指被卤原子取代的C1-4烷基。卤原子可用F、Cl、Br或I。C1-4烷基的实例是甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异丙基、氯甲基、溴甲基、二氯甲基、二溴甲基。用作C1-4烷基的较好是甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基或氯甲基。可以用作C1-4烷氧基的例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或异丁氧基。优选使用的C1-4烷氧基是叔丁氧基。可以用作芳基的例如是苯基或苄基，较好是苯基。苄氧基或苯氧基例如可用作芳氧基。前体(±)-2-氮杂-双环[2.2.1.]庚-5-烯-3-酮可按EP-A 0508352中揭示的方法制备。酰化可用通式XI表示的羰基卤化物(carbonyl halide) 或用通式XII表示的羧酸酐进行， 式中R1具有上述的含义，X表示卤原子。氟、氯、溴或碘可用作卤原子。较好使用氯或氟。羰基卤化物的实例是乙酰氯、氯乙酰氯、丁酰氯、异丁酰氯、苯基乙酰氯、氯甲酸苄酯(Cbz-Cl)、丙酰氯、苯甲酰氯、氯甲酸烯丙酯或叔丁氧羰基氟。羧酸酐的实例是过二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)、丁酸酐、乙酸酐或丙酸酐。所述的酰化可在没有溶剂或加入非质子传递溶剂的条件下进行。酰化宜在非质子传递溶剂中进行。合适的非质子传递溶剂的实例是二异丙醚、吡啶、乙腈、二甲基甲酰胺、三乙胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮或它们的混合物。酰化宜在-80-50℃，较好0-25℃的温度下进行。在本新颖方法的第二步中，将用通式IV表示的(±)-2-氮杂-双环[2.2.1.]庚-5-烯3-酮的衍生物还原产生用通式V表示的环戊烯衍生物， 式中R1具有上述的含义。还原宜用碱金属硼氢化物或碱土金属硼氢化物、碱金属铝氢化物或碱土金属铝氢化物或Vitride(二(2-甲氧基乙氧基)二氢铝酸钠)进行。氢化铝钠或氢化铝钾可用作碱金属铝氢化物。硼氢化钠或钾可用作碱金属硼氢化物。硼氢化钙可用作碱土金属硼氢化物。氮化铝例如可用作氮化物。还原宜在质子传递溶剂中进行。可以使用的质子传递溶剂是低级脂肪醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、异丁醇或水，或这些醇与水的混合物。还原宜在-40-40℃，较好为0-20℃的温度下进行。本新颖方法的第三步用微生物、具有N-酰氨基醇水解酶活性的酶或青霉素G酰基转移酶将用通式V表示的环戊烯衍生物转化为用式VI或VII表示的(1R，4S)-或(1S，4R)-1-氨基-4-(羟甲基)-2-环戊烯， 。这种生物转化将酰化的(1S，4R)或(1R，4S)-氨基醇衍生物转化成(1R，4S)-或(1S，4R)-1-氨基-4-(羟甲基)-2-环戊烯(通式VI、VII)。所有能将通式V表示的环戊烯衍生物用作唯一的氮源、唯一的碳源或唯一的碳氮源的微生物都适合于该生物转化。这些微生物可用常规的微生物学技术从土壤样品、污泥或废水中分离。通过用常规方法在含用通式V表示的环戊烯衍生物 式中R1具有上述的含义，·作为唯一碳源和氮源·作为唯一氮源和合适碳源或·作为唯一碳源和合适氮源的营养培养基中培养这些微生物而进行分离。具体实施例方式用通式V表示的合适环戊烯衍生物的实例是N-乙酰-、N-丙酰-、N-异丁酰-、N-叔丁氧羰基-(N-BOC)、N-丁酰-或N-苯基乙酰-1-氨基-4-羟甲基-2-环戊烯。所述的微生物例如可将铵、硝酸盐、氨基酸或脲繁殖基质用作合适的氮源。所述的微生物例如可将糖、糖醇、C2-C4-羧酸或氨基酸繁殖基质用作合适的碳源。葡萄糖之类的己糖或戊糖可用作糖。甘油例如可用作糖醇。乙酸或丙酸例如可用作C2-C4-羧酸。亮氨酸、丙氨酸、天冬酰胺例如可用作氨基酸。可以使用的选择基和培养基是本领域中普通技术人员常用的培养基(如表1中所述的培养基)或完全培养基(含酵母提取液的培养基)(如营养酵母汤(NYB)，较好使用表1中所述的酵母汤)。在培养和选择过程中，方便地诱导了微生物的活性酶。用通式V表示的环戊烯衍生物可用作酶的诱导物。培养和选择一般在20-40℃，较好在30-38℃的温度和在5.5-8，较好在6.8-7.8的pH值的条件下进行。该生物转化宜用将环戊烯衍生物的(1R，4S)异构体用作唯一的氮源、唯一的碳源或唯一的碳氮源的微生物进行。该生物转化较好用产碱杆菌/博代特氏杆菌属、红球菌属、节细菌属、产碱杆菌属、土壤杆菌/根瘤菌属、芽胞杆菌属、假单胞菌属或戈登氏菌属微生物进行，特别是产碱杆菌/博代特氏杆菌属FB 188(DSM 11172)、红串红球菌CB 101(DSM 10686)、节细菌属HSZ5(DSM 10328)、红球菌属FB 387(DSM 11291)、木糖氧化产碱菌反硝化亚种HSZ17(DSM 10329)、土壤杆菌/根瘤菌属HSZ30、单纯杆菌K2、恶臭假单胞菌K32或戈登氏菌属CB 100(DSM 10687)以及它们功能等同的变异体和突变体。按布达佩斯条约，微生物DSM 10686和10687于20.05.1996保藏在德国微生物保藏和细胞培养股份公司(Mascheroderweg 1b，D38124Braunschweig)，微生物DSM 10328和10329于06.11.1995保藏于该公司，微生物DSM 11291于08.10.1996保藏于该公司，微生物DSM 11172于20.09.1996保藏于该公司。“本文档来自技高网...

【技术保护点】
用通式ⅩⅢ表示的外消旋或光学活性的４－（羟甲基）－２－环戊烯衍生物的制备方法，＊＊＊ⅩⅢ式中Ｒ↑［１］表示Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、芳基或芳氧基，其特征在于在第一步中用通式Ⅺ表示的羰基卤化物Ｒ↑［ １］－＊－ＸⅪ式中Ｒ↑［１］表示Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、芳基或芳氧基，和Ｘ表示卤原子，将用式ⅩⅣ表示的环戊烯－４－羧酸外消旋体或其光学活性异构体之一＊＊＊ⅩⅣ酰化形成用通式ⅩⅤ表示的外消旋或 光学活性的环戊烯－４－羧酸衍生物，＊＊＊ⅩⅤ第二步中将后者还原产生用通式ⅩⅢ表示的所需产物。

【技术特征摘要】
CH 1997-5-13 1116/97;CH 1997-11-27 2740/971.用通式XIII表示的外消旋或光学活性的4-(羟甲基)-2-环戊烯衍生物的制备方法， 式中R1表示C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基或芳氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：C贝尔内格尔，EM乌尔班，OM伯奇，K伯格多尔夫，F布鲁克斯，KS埃特，P博萨德，W布列登，L迪克，J戈登，C奥穆尔丘，Y格吉斯伯格，
申请(专利权)人：隆萨股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]