合成γ-氨基酸的新方法技术

本发明专利技术提供了一种合成β取代的γ－氨基酸的新方法，即以叔丁基为酰胺氮的保护基，采用α－重氮乙酰胺的分子内Ｃ－Ｈ键插入反应为关键步骤的合成方法。该方法的合成路线是：通过还原氨化反应或胺的烷基化反应制得Ｎ－叔丁基烷基胺；Ｎ－叔丁基烷基胺经过酰胺化后，再经过重氮转移和水解制得Ｎ－叔丁基烷基的α－重氮乙酰胺；Ｎ－叔丁基烷基的α－重氮乙酰胺在催化剂作用下，发生分子内Ｃ－Ｈ键插入反应，生成β取代的γ－丁内酰胺；β取代的γ－丁内酰胺在酸的作用下，开环，同时脱去保护基（叔丁基），生成β取代的γ－氨基酸的盐酸盐。本法制得的γ－氨基酸副反应少，叔丁基容易脱去。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机化合物的制备领域，尤其是涉及一种β取代的γ-氨基酸的新合成方法。这种γ-氨基酸的结构通式(盐酸形式)为 其中，R为环己基，取代环己基，苯基，取代苯基，烷基(碳原子数小于8)。
技术介绍
许多γ-氨基酸都可以用来治疗一些大脑疾病(比如，癫痫，疲痨)，运动功能减退，颅咽管瘤，抑郁症，焦虑症，失眠等。比如，β-环己基-γ-氨基酸(咖巴喷丁，Gabapentin)是抗癫痫、抗惊厥药---Neurontin(由Warner Lamber公司开发上市)的活性成份；β-对氯苯基-γ-氨基酸(巴克咯吩，Baclofen)被用作镇痉药。合成γ-氨基酸的方法因β位的取代基不同而不同，比如，合成β-对氯苯基-γ-氨基酸(巴克咯吩)的常用方法有以下五种硝基甲烷对α，β不饱和酮的迈克尔(Michael)加成反应(Corey，E.J.；Fu-Yao，Z.Organic Letters 2000，26，4257)(五步总收率为65％)；Ru(II)催化的不对称氢化法(Thakur，V.V.；Njkalje，M.D.；Sudalai，A.TetrahedronAsymmetry 2003，14，581)(五步总收率为34％)；费歇尔型卡宾法(Fisccher-type carbene)法(Licandro，E.；Maiorana，S.；Baldoli，C.；Perdicchia，D.TetrahedronAsymmetry 2000，11，975)(四步总收率为63.8％)；分子内C-H键的插入形成内酯法(Doyle，M.P.，Wenhao，H.，Chirality，2002，14，169-172)(六步总收率为39.5％)；分子内C-H键的插入形成内酰胺法(Anada，M.，Hashimoto，S.，Tetrahedron Lett.1998，39，79-82)(九步总收率为31.7％)。而合成咖巴喷丁(Gabapentin)的常用方法有三种硝基甲烷对α，β不饱和酯的迈克尔(Michael)加成反应(WO 99/14184)(四步总收率为25.4％)；Steiner法(US5,068,413)(四步总收率为23.3％)；异氰酸酯法(US 4,024,175)。分子内C-H键的插入反应可以用来合成许多天然产物，比如，木质素类化合物。因这种方法的技术路线简单，易于大规模制备，因而在天然产物的合成研究中，越来越受到化学家们的青睐。近期的研究表明，重氮乙酰胺分子内C-H键的插入反应是合成β-或γ-内酰胺的有效方法。Doyle采用该方法合成了许多β和γ-内酰胺(Doyle，M.P.，Oon，S.M.，Van der Heide，F.R.，Brown，C.B.，Biorg.Med.Chem.Lett.1993，3，2409-14；Doyle，M.P.，Protopopova，M.N.，Winchester，W.R.，Daniel，K.L.，Tetrahedron Lett.1992，33，7819-22；Doyle，M.P.，Kal inin，A.V.，Synlett.1995，1075-76)。Hashimoto也以α-甲氧基羰基-α-重氮乙酰胺分子内C-H键的插入反应为关键步骤合成了Baclofen(Anada，M.，Hashimoto，S.，Tetrahedron Lett.1998，39，79-82)。在Hashimoto方法中，对硝基苯基为酰胺氮的保护基，该保护基在反应后期必须用强氧化剂-硝酸铈氨(Cerium(IV)ammonium nitrate)除去。α-重氮乙酰胺分子内C-H键插入反应的基本原理是α-重氮乙酰胺先与Rh(II)催化剂形成Rh卡宾，进而发生分子内的C-H键插入反应生成β-或γ-内酰胺(具体的主产物是β-内酰胺还是γ-内酰胺由α-重氮乙酰胺化合物本身的结构决定)。在该类反应中，α位的取代基，酰胺氮的保护基以及催化剂都是影响区域选择性的主要因素。因此，该类反应的副反应除了生成β-内酰胺的竞争反应外，还有与分子中酰胺氮保护基发生的C-H键的插入反应。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术以叔丁基为酰胺氮保护基，通过α位没有取代基的α-重氮乙酰胺分子内C-H键插入反应来合成β取代的γ-丁内酰胺，进而在酸的作用下，开环，同时脱去叔丁基，生成β取代的γ-氨基酸的盐酸盐。本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是β取代的γ-氨基酸的合成方法，包括如下步骤a.通过还原氨化反应或胺的烷基化反应制得N-叔丁基烷基胺；b.N-叔丁基烷基胺经过酰胺化后，再经过重氮转移和水解制得N-叔丁基烷基胺的α-重氮乙酰胺；c.N-叔丁基烷基胺的α-重氮乙酰胺在催化剂作用下，发生分子内C-H键插入反应，生成β取代的γ-丁内酰胺；d.β取代的γ-丁内酰胺在酸的作用下，开环，同时脱去叔丁基保护基，生成β取代的γ-氨基酸的盐酸盐。本专利技术的有益效果是如果α-重氮乙酰胺的酰胺氮的保护基是苄基，在分子内C-H键插入反应中，生成β取代的γ-内酰胺的收率佷低(小于45％)，主要产品是与苄基发生反应生成的芳烃环加成产物。但是，当以叔丁基为酰胺氮保护基(在随后水解生成β取代的γ-氨基酸时被同时去掉)时，在α位没有取代基的α-重氮乙酰胺分子内C-H键插入反应中，与酰胺氮的保护基发生的副反应完全被抑制，生成β-内酰胺竞争产物的量也佷少(甚至没有，这主要决定于α-重氮乙酰胺分子本身的结构)，因此β取代的γ-丁内酰胺成为主要产物。在β取代的γ-氨基酸合成方法中，通过α位没有取代基的α-重氮乙酰胺化合物的分子内C-H键插入反应来合成β取代的γ-氨基酸的方法还未见报道。附图说明本专利技术的合成路线如附图所示。具体实施例方式如说明书附图所示，在步骤a中发生还原氨化反应的底物是环己基乙醛，取代环己基乙醛，苯基乙醛，取代苯基乙醛或取代烷基乙醛(取代烷基的碳原子数为1～7)。在步骤a中反应原料为醛和叔丁基胺，其摩尔比为1/1～1.05，溶剂为乙醇或甲醇，催化剂为5％Pd/C，氢气压力为1atm，适宜温度为25℃～60℃，反应时间为8～12个小时，反应最佳温度为40℃；或是以卤代烷和叔丁基胺为原料，其摩尔比为1/1～1.05，N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜为溶剂，以碳酸钾或碳酸钠为碱，碱与卤代烷的用量-样，适宜温度为25℃～60℃，反应时间为10-24个小时(所用试剂和药品均为分析纯)。在步骤b中酰胺化使用的试剂是双烯酮(diketene)，反应时间为8～12小时；重氮转移使用的试剂是对乙酰胺基苯磺酸叠氮(p-ABSA)，碱为1，8-二氮二环-十一烷-7-烯(DBU)或三乙胺，反应时间为8～12小时；水解时使用的碱是氢氧化锂或氢氧化钠，反应时间为8～12小时，N-叔丁基烷基胺与本步骤中其他试剂药品的摩尔比均为1/1～1.05(所用试剂和药品均为分析纯)。在步骤c中，催化剂为二价铑催化剂，如醋酸铑(Rh2(OAC)4)或Rh2(cap)4(cap为己内酰胺)，底物与二价铑催化剂的摩尔比为1/0.01～0.001，适宜溶剂为CH2Cl2，反应时间在两小时以上。在步骤d中，使用的酸为36％的盐酸，γ-丁内酰胺与盐酸的摩尔比为1/20～65，最佳摩尔比为1/50，反应温度本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种β取代的γ－氨基酸的合成方法，其特征在于：包括ａ、通过还原氨化反应或胺的烷基化反应制得Ｎ－叔丁基烷基胺；ｂ、Ｎ－叔丁基烷基胺经过酰胺化后，再经过重氮转移和水解制得Ｎ－叔丁基烷基胺的α－重氮乙酰胺；ｃ、Ｎ－叔丁基烷 基胺的α－重氮乙酰胺在催化剂作用下，发生分子内Ｃ－Ｈ键插入反应，生成β取代的γ－丁内酰胺；ｄ、β取代的γ－丁内酰胺在酸的作用下，开环，同时脱去叔丁基保护基，生成β取代的γ－氨基酸的盐酸盐。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：胡文浩，陈贞亮，陈志勇，蒋耀忠，
申请(专利权)人：中国科学院成都有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]