用于合成氨基酸的新的和有效方法技术

本发明专利技术涉及一种用于制备γ－氨基酸如（±）－３－（氨甲基）－５－甲基－己酸（１）及其类似物的新方法，其在强效抗惊厥普瑞巴林（Ｓ）－（＋）－３－（氨甲基）－５－甲基－己酸（２）的制备中是一种关键中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种用于制备γ-氨基酸(如(士)-3-(氨甲基)-5-甲基-己酸(1)) 及其类似物的新方法，其在强效抗惊厥药普瑞巴林(S) - (+) -3-(氨甲基)-5-甲基-己酸(2)的制备中是一种关键中间体。 权利要求1. 一种用于制备Y-氨基酸VI的方法，包括以下一个或多个步骤 (i)使羰基化合物I与硝基甲烷反应以形成醇II ；2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法包括步骤(i)至(iii)中的两个或三个 步骤。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，每个R独立地是烷基基团。4.根据权利要求3所述的方法，其中，每个R独立地是甲基、乙基、丙基或丁基基团。5.根据权利要求4所述的方法，其中，每个R是甲基基团。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，R'和R"通过其连接于所述羰基基 团的原子是氢或碳。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，R'和R"独立地是氢或烷基基团， 或R'和R"连同它们所连接的碳原子一起形成环烷基基团。8.根据权利要求7所述的方法，其中，R'和R"独立地是氢或Cp6烷基基团，或R'和R"连同它们所连接的碳原子一起形成C5_7环烷基基团。9.根据权利要求8所述的方法，其中，R'和R"之一是氢而另一个是异丁基。10.根据权利要求8所述的方法，其中，R'和R"连同它们所连接的碳原子一起形成环己基基团。11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在步骤(i)中用碱产生硝基甲烷的 碳负离子。12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述碱不是胺。13.根据权利要求11或权利要求12所述的方法，其中，所述碱是氢化物、醇盐或氢氧化物。14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述碱是甲醇钠。15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在醚溶剂中进行步骤(i)。16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述醚溶剂选自四氢呋喃、二异丙醚、叔丁基 甲醚、乙醚、或它们的混合物。17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述醚溶剂是四氢呋喃。18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，步骤(ii)的转化包括取代醇II的羟基基团以产生中间体IIIa:19.根据权利要求18所述的方法，其中，Y是卤素基团。20.根据权利要求19所述的方法，其中，Y是-Br。21.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中，步骤(ii)的转化包括活化醇II的羟基基团以产生中间体IIIb 22.根据权利要求21所述的方法，其中，Z选自-S02Ra、-SO2ORa,-NO2, -C0R\ _P( = 0) (ORa) 2或-B (ORa) 2基团，其中每个Ra独立地选自氢、卤素、或可选取代的烷基、烯基、炔基、芳 基、芳烷基、芳烯基或芳炔基基团，以及其中任意两个Ra基团可以连同它们所连接的原子一 起形成环。23.根据权利要求22所述的方法，其中，每个Ra独立地选自可选地被选自-F、-Cl、-Br 或-NO2中的一个或多个基团取代的烷基、芳基或芳烷基基团。24.根据权利要求22或权利要求23所述的方法，其中，Z选自-SO2Ra、-SO2ORa或-CORa基团。25.根据权利要求24所述的方法，其中，-OZ选自甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、间硝基苯 磺酸酯、甲磺酸酯、三氟乙基磺酸酯、全氟丁基磺酸酯或三氟甲磺酸酯基团。26.根据权利要求24所述的方法，其中，Z是-CORa基团。27.根据权利要求26所述的方法，其中，Z是乙酰基或三氟乙酰基基团。28.根据权利要求18至27中任一项所述的方法，其中，步骤(ii)的转化进一步包括将 中间体IIIa或中间体IIIb转化为中间体IV 29.根据权利要求28所述的方法，其中，通过使用CH2(CO2R)2的碳负离子来实现所述转化。30.根据权利要求29所述的方法，其中，利用醇盐碱，并且可选地连同金属碳酸盐一起 产生CH2 (CO2R) 2的碳负离子。31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述醇盐碱是甲醇钠。32.根据权利要求30或权利要求31所述的方法，其中，所述金属碳酸盐是碳酸钠。33.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，步骤(iii)的中间体IV到γ-硝基 酸V的转化包括水解和脱羧。34.根据权利要求33所述的方法，其中，在有水存在的条件下，利用有机酸或无机酸来 进行所述水解和脱羧。35.根据权利要求34所述的方法，其中，所述无机酸是盐酸。36.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，步骤(iii)的Y-硝基酸V到γ-氨 基酸VI的还原是利用催化氢化进行的。37.根据权利要求36所述的方法，其中，所述氢化催化剂选自Pd/C、Pt/C或Pt02。38.根据权利要求37所述的方法，其中，所述氢化催化剂是Pd/C。39.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述Y-氨基酸VI是非手性的。40.根据权利要求39所述的方法，其中，所述Y-氨基酸VI是加巴喷丁。41.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中，所述Y-氨基酸VI是手性γ-氨 基酸VI的混合物。42.根据权利要求41所述的方法，其中，所述Y-氨基酸VI是外消旋混合物。43.根据权利要求42所述的方法，其中，所述Y-氨基酸VI是外消旋普瑞巴林。44.根据权利要求41至43中任一项所述的方法，其中，所述方法进一步包括拆分所述 手性Y “氨基酸VI的混合物的步骤，以提供所述Y -氨基酸VI的对映体纯或对映体富集 的立体异构体。45.根据权利要求44所述的方法，其中，所述Y-氨基酸VI的对映体纯或对映体富集 的立体异构体是普瑞巴林。46.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，获得基本上没有内酰胺杂质的所述Y-氨基酸VI。47.一种用于制备普瑞巴林或外消旋普瑞巴林的方法，包括(a)使异戊醛与硝基甲烷反应以形成2-羟基-4-甲基-1-硝基-戊烷；(b)使2-羟基-4-甲基-1-硝基-戊烷转化为3-硝基甲基-5-甲基-己酸；以及(c)使3-硝基甲基-5-甲基-己酸转化为普瑞巴林或外消旋普瑞巴林。48.根据权利要求47所述的方法，其中，在步骤(a)中用碱产生硝基甲烷的碳负离子。49.根据权利要求48所述的方法，其中，以催化量使用所述碱。50.根据权利要求48或49所述的方法，其中，所述碱是碱金属醇盐或碱金属氢氧化物。51.根据权利要求50所述的方法，其中，所述碱是甲醇钠。52.根据权利要求47至51中任一项所述的方法，其中，在醚溶剂中进行步骤(a)。53.根据权利要求52所述的方法，其中，所述醚溶剂选自四氢呋喃、二异丙醚、叔丁基 甲醚、乙醚、或它们的混合物。54.根据权利要求53所述的方法，其中，所述醚溶剂是四氢呋喃。55.根据权利要求47至54中任一项所述的方法，其中，步骤(b)包括将2-羟基-4-甲 基-1-硝基-戊烷的羟基基团转化为离去基团并用丙二酸二烷基酯阴离子替换所述离去基 团，接着进行水解和脱羧，以提供3-硝基甲基-5-甲基-己酸。56.根据权利要求55所述的方法，其中，所述离去基团是卤素基团、磺酸酯基团或羧酸 酯基团。57.根据权利要求56所述的方法，其中，所述离去基团是三氟乙酸酯基团。58.根据权利要求55至57中任一项所述的方法，其中，步骤(b)包括用碱金属醇盐碱， 并本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种用于制备γ－氨基酸ＶＩ的方法，包括以下一个或多个步骤：（ｉ）使羰基化合物Ｉ与硝基甲烷反应以形成醇ＩＩ；（ｉｉ）将醇ＩＩ转化为中间体ＩＶ：（ｉｉｉ）将中间体ＩＶ转化为γ－硝基酸Ｖ，接着将γ－硝基酸Ｖ还原为γ－氨基酸ＶＩ：其中，每个Ｒ独立地是烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷芳基、烯芳基或炔芳基基团，其中每一个可以可选地被取代，并且其中每一个的碳骨架中可以可选地包括一个或多个Ｎ、Ｏ、或Ｓ杂原子；以及其中，Ｒ′和Ｒ″独立地是氢或烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷芳基、烯芳基或炔芳基基团，每一个可以可选地被取代，并且每一个的碳骨架中可以可选地包括一个或多个Ｎ、Ｏ、或Ｓ杂原子，或Ｒ′和Ｒ″连同它们所连接的碳原子一起形成环烷基或环烯基基团，其中每一个可以可选地被取代，并且其中每一个的碳骨架中可以可选地包括一个或多个Ｎ、Ｏ、或Ｓ杂原子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：维纳亚克·戈雷，
申请(专利权)人：基因里克斯英国有限公司，
类型：发明
国别省市：GB