四氮杂大环的制备方法技术

＊＊＊ （Ⅰ） 通式（Ⅰ）所示四氮杂大环的制备方法，其中ｎ，ｐ和ｑ可以独立地为０或１，它包括下列步骤：ａ）聚胺与乙二醛衍生物进行缩合；ｂ）所得的化合物与烷基化试剂进行缩合；ｃ）用氧化剂氧化所得的化合物，生成氧化产品混合物；ｄ）将上述氧化产品混合物在酸性水溶液中水解，得到式（Ⅰ）所示化合物。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通式(Ⅰ)所示。 其中n,p和q可以独立地为0或1，它包括下述方案1的步骤方案1 其中步骤a)式(Ⅲ)所示聚胺与式(Ⅳ)所示乙二醛衍生物(其中Y是-OH(乙二醛水合物)或(Bertagnini盐))，在水或水溶性溶剂或其混合物中，于0-50℃，在化学计量或稍微过量的氢氧化钙存在下进行缩合，得到式(Ⅴ)所示化合物；步骤b)式(Ⅴ)所示化合物，在至少是化学计量的(每摩尔化合物(Ⅴ)至少2摩尔)碱(碱选自碱金属或碱土金属碳酸盐)存在下，于25-150℃与烷基化试剂X-CH2-(CH2)q-CH2-X进行缩合，其中q如前面所定义，X是卤原子或磺酸反应衍生物，得到式(Ⅱ)所示化合物；步骤c)在水或由水和抗氧化的有机溶剂组成的两相体系中，于0-100℃，用氧化剂氧化式(Ⅱ)所示化合物，得到氧化产品的混合物；步骤d)上述氧化产品混合物在pH值低于2的酸性水溶液或pH值高于12的碱性水溶液中，于110-200℃水解，得到式(Ⅰ)所示化合物。并且，特别是依照方案2所示步骤制备式(Ⅷ)所示1,4,7,10-四氮杂环十二烷(称作Cyclen)的方法，即式(Ⅰ)所示化合物中n,p和q是0。方案2 1,4,7,10-四氮杂环十二烷是合成金属离子大环螯合剂的前体，因为这些螯合剂与这些离子可以形成稳定的络合物。特别是与顺磁性金属离子形成的络合物，尤其是与钆离子形成的这种螯合物，通过磁共振成像(MRI)在医学诊断领域非常有用，否则会由于这种自由离子的高毒性而产生麻烦。目前市场上销售的两种反差介质(contrast media)Dotarem(R)和Prohance(R)，都是化学结构基于Cyclen的钆的络合物，其它络合物仍然处于开发之中。因此开发出一种依靠这种“结构单元”的合成方法是非常重要的，甚至从工业的观点来看也是一种有效投资。本专利技术方法使用的原材料，如线型聚胺，乙二醛，二卤代烷通常很便宜，以及合适的氧化试剂。由于这种合成方法不需要制备通常在传统的Richman-Atkins合成(见美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，96卷，2268，1974年)中使用的胺的甲苯磺酰基衍生物，因此，该方法无论是从经济还是从环境观点来看，都是很有利的。本专利技术新方法的关键中间体是通式(Ⅱ)所示的四环衍生物 其中n,p和q如前面所定义，并且与桥上碳原子相连的两个氢原子根据四环衍生物的大小可产生顺式或反式构型。式(Ⅶ)所示中间体对于制备1,4,7,10-四氮杂环十二烷特别有用。这些产品在文献中已经有描述。例如G.R.Weisman,S.C.H.Ho,V.Johnson，四面体通信(Tetrahedron Lett.),1980,21,335，下列四环化合物(见表1)的合成在文献中已经描述，但没有提到它们的用途，其目的在于研究其中心键立体化学。表1 另外，参考文献引用的其他合成方法是从聚氮杂大环和乙二醛开始，在水溶液或偶极性非质子性溶剂，如乙腈中进行的，例如可参见下列出版物- W.Choinski,R.A.Kolinski,Polysh.Pat.101075，化学文摘(Chemical Abstracts.)1980,92,94444x；- R.A.Kolinski,F.G.Riddel，四面体通信(Tetrahedron Lett.)1981,22,2217．式(Ⅱ)所示化合物的主要特征与非环状的氨基醛不同，它对于还原剂和在碱性或酸性水解条件下具有特别的稳定性，这也引用在上述出版物中。到目前为止，这种稳定性排除了将上述四环化合物直接用作合成聚氮杂大环的前体的可能性。在一些参考文献中，式(Ⅰ)所示的四氮杂大环是作为原材料来使用的(G.R.Weisman,S.C.H.Ho,V.Johnson，四面体通信(Tetrahedron Lett.),1980,21,335)。最近，WO96/28432描述了化合物(Ⅶ)的合成方法，反应方案如下 式(Ⅸ)与式(Ⅵ)所示中间体的结构不同，后者的合成方法在前面已经作过说明，是本专利技术的一部分(参见实施例1B的实验部分)。实际上，它的结构包含三个环5,6,5(数字代表构成三环体系的环的原子数目)。实际上，WO96/28432中描述的式(Ⅸ)所示化合物的合成条件与本专利技术中间体(Ⅵ)的那些合成条件并不相同，后者需要使用氢氧化钙。WO96/28432中还描述了中间体(Ⅶ)通过酸性水解，例如用氢溴酸，或与羟胺在乙醇溶液中加热，可转化成1,4,7,10-四氮杂环十二烷。用氢溴酸进行水解处理，公开在WO96/28432的实验部分，这与其他文献的报道是相矛盾的，后者指出在酸性水溶液中(Ⅱ)具有意外的稳定性。(参见Weisman，四面体通信(Tetr.Lett.),1980,21,335)。根据WO96/28432，与羟胺在乙醇中进行的反应需要使用浓的过量的羟胺作为自由碱。由于羟胺具有危险性，需要相当小心地处理、使用和排放，而这些条件只能在实验室规模下实现，不适用于工业生产。现在，我们惊奇地发现式(Ⅱ)所示化合物用合适的氧化剂氧化后，得到的产品混合物通过简单的水解，就会转化为四氮杂大环，尽管起始化合物不会水解转化。即使对于工业规模的生产这些条件也是相当有利的，因为由此可以开发出一种环保型、经济和低风险的方法。因此本专利技术目的是提供制备通式(Ⅰ)所示四氮杂大环的新型方法 其中n,p和q可以独立地为0或1，它包括下述方案1中所示的步骤方案1 其中步骤a)式(Ⅲ)所示聚胺与式(Ⅳ)所示乙二醛衍生物(其中Y是-OH(乙二醛水合物)或(Bertagnini盐))，在水或水溶性溶剂或它们的混合物中，于0-50℃和化学计量或稍微过量的氢氧化钙存在下进行缩合，得到式(Ⅴ)所示化合物；步骤b)式(Ⅴ)所示化合物，在至少是化学计量的(每摩尔化合物(Ⅴ)至少2摩尔)碱(可选择碱金属或碱土金属碳酸盐)存在下，于25-150℃与烷基化试剂X-CH2-(CH2)q-CH2-X，其中q如前面所定义，X是卤原子或磺酸反应衍生物进行缩合，得到式(Ⅱ)所示化合物。步骤c)在水或由水和抗氧化的有机溶剂组成的两相体系中，于0-100℃，用氧化剂氧化式(Ⅱ)所示化合物，得到氧化产品的混合物。步骤d)上述混合物在pH值低于2的酸性水溶液或pH值高于12的碱性水溶液中，于110-200℃水解，得到式(Ⅰ)所示化合物。本专利技术方法优选用于制备下列化合物1,4,7,10-四氮杂环十三烷，即式(Ⅰ)所示化合物中n是1,p和q都是0；1,4,8,11-四氮杂环十四烷，即式(Ⅰ)所示化合物中n是0,p是1,q是0；1,4,8,12-四氮杂环十五烷，即式(Ⅰ)所示化合物中n是1,p是1,q是0。本专利技术方法特别优选用于制备式(Ⅷ)所示的1,4,7,10-四氮杂环十二烷(称作Cyclen)，即式(Ⅰ)所示化合物中n,p和q均等于0。根据下面的方案，它是通过从初始物三亚乙基四胺(TETA；即式(Ⅲ)所示化合物中n=p=0)制备式(Ⅵ)所示中间体3H,6H-2a,5,6,8a-八氢-四氮杂苊以及随后制备式(Ⅶ)所示的中间体2a,4a,6a,8a-十氢-四氮杂环戊二烯并苊来制备。方案2 本专利技术还涉及制备式(Ⅱ)所示四环化合物的有效方法，它只包括方案1中的步骤本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示的四氮杂大环的制备方法 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 ｎ，ｐ和ｑ可以独立地为０或１， 它包括下面方案中所示的步骤： 方案 ＊＊＊ 其中 步骤ａ）：式（Ⅲ）所示聚胺与式（Ⅳ）所示乙二醛衍生物，其中Ｙ是－ＯＨ（乙二醛水合物）或［－ＳＯ↓［３］↑［－］Ｎａ↑［＋］］（Ｂｅｒｔａｇｎｉｎｉ盐），在水或水溶性溶剂或其混合物中，于０－５０℃，在化学计量或稍微过量的氢氧化钙存在下进行缩合，得到式（Ⅴ）所示化合物； 步骤ｂ）：式（Ⅴ）所示化合物，在至少是化学计量的，即每摩尔化合物（Ⅴ）至少２摩尔选自碱金属或碱土金属碳酸盐的碱存在下，于２５－１５０℃，与烷基化试剂Ｘ－ＣＨ↓［２］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－ＣＨ↓［２］－Ｘ进行缩合，其中ｑ如前面所定义，Ｘ是卤原子或磺酸反应衍生物，得到式（Ⅱ）所示化合物； 步骤ｃ）：在水或由水和抗氧化的有机溶剂组成的两相体系中，于０－１００℃，用氧化剂氧化式（Ⅱ）所示化合物，得到氧化产品的混合物； 步骤ｄ）：上述氧化产品混合物在ｐＨ值低于２的酸性水溶液或ｐＨ值高于１２的碱性水溶液中，于１１０－２００℃的温度下水解，得到式（Ⅰ）所示化合物。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M阿格瑟，G里帕，A斯卡拉，V瓦尔，
申请(专利权)人：伯拉考公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]