具有放射诊断用途的含有用途作X-射线对比介质的碘化芳香化合物的可注射含水配方组成比例

本发明专利技术涉及具有人或动物体Ｘ－射线造影用途的含有不透射线对比剂的可注射含水配方。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有人或动物体X-射线造影用途的对比(contrast)剂的可注射含水配方。本专利技术优选方面之一主要涉及非离子的和水溶性的碘化芳香化合物的混合物的可注射水溶液，这些碘代芳香化合物最好由以下组成a)含有一个至少三碘取代的芳香核的化合物-从现在起称作单体或单体的，b)含有至少两个可变键合在一起的芳香核化合物，每个芳香核，至少有三个碘取代-从现在起称作二聚体或二聚体的。除a)和b)类化合物外，本专利技术也包括其它含有分子结构为三个或多个多碘取代芳香核的不透明衍生物的可能的混合物。含有X-射线对比剂(CM)的配方早已被用来提高X-线检查中人和动物体腔的影像对比度。在已调查过的已有不透射线的产品中，值得一提的是如Ba、Bi，Ta元素的衍生物。但之后，人们发现某些类别的水溶性溴化和/或碘化有机化合物作为导管系统的造影剂更有用。2，4，6-三碘-苯衍生物类常被使用作不透X-射线的碘化芳香化合物，这是因为其剩下的1，3，5位可被合适的有机取代基取代从而具有足够的水溶性，300-450g/L或更多的碘浓度以及好的耐受性。例如，好的溶解性能够经过在芳香核上引入一个能成盐的羧基功能团来产生。因此这些化合物被称作离子性碘化对比剂。一个典型的例子是diatrizoic酸(3，5-二乙酰氨基-2，4，6-三碘苯甲酸)和其麦格鲁明盐，主要用于血管造影术中。它的水溶性较高而分子量相对较低。这些特征使得可得到好的导管X-射线造影必需的具有较高碘含量和较低粘度的可注射液。不利的是，离子对比介质溶液有较高的毒性。而且它们对血浆是高渗性的(当与其它生理液体比较时离子的存在显著增加了渗透性及其渗透压)，注射后患者可能产生疼痛感。与离子对比剂相关的其它缺点取决于存在的大量抗衡-阳离子(Na+，Ca2+和其它)浓度，这种后果是渗透负载增加，也就是说每个剂量中给予的渗透摩尔数增加。众所周知高渗透负载能引起毒性增加。而且由于血浆体积的增加可能发生心血管疾病。为了克服这个问题，已开发出非离子碘化剂，这种非离子碘化剂在芳香核上的取代基没有离子化功能。在这种情况下芳香核的1，3，5位上的较高亲水性中性基团给出足够的水溶性。属于最后所提到的这类不透明剂的非限定性例子为“iopamidol”(BRACCO)，或N，N′-双--2，4，6-三碘-5-内酰胺-异邻苯二酰胺(isophthalamide)，和“iomeprol”(BRACCO)或N，N′-双-(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-5-(N-甲基-羟乙酰氨基)-异邻苯二酰胺。尽管在非离子芳香三碘衍生物上获得了改进，但为获得更近似于血液的渗透压还需降低相关不透明可注射配方的渗透度。渗透度是涉及渗透压的(重量)摩尔浓度的常用术语。实际上，不同碘衍生物的高浓度溶液能具有高到人体不能耐受的渗透度值。顺便举一个例子，losmol/Kg H2O(=1000mosmol/Kg)的溶液能够产生25.5-atm或2.58-MPa的渗透压，因而是一个生理上无法接受的值。通过把水溶液的总碘含量保持在一个所期望的范围之间来降低渗透度的方法是促进分子聚集。其它方法包括增加分子中碘原子的数目，如由适当的烯化桥(alkylenic bridges)、功能性取代或非功能性取代把两个或多个三碘化芳香核共价结合在一起以获得所称的低聚物或二聚结构。尽管如此，在这种情况下，该化合物的粘度常达到大于8-14mPa7s的值。对于不透明溶液以与导管系统造影相适应的速率导管给药来说，这个范围常被认为是可接受的最高值。涉及到以上所提的问题，可找到大量的图书性文献。包括技术文章，专利和书籍。非常有用的文献可能是“X-RayConfrastMedia”,byU.Speck,PublishedbyMedicalDivisionDepartmentofMedicalInformation,ScheringAG(DE);D.P.Swanson等，“PharmaceuticalsinMedicalImaging”(1990)McMillanPubl.Co.;“RadiocontrastAgents”byM.Sovak,PublishedbySpringerVerlag(1984);M.Elke等，“KontrastmittelinderradiologischenDiagnostik”G.ThiemeVerlagStuttgart,NewYork(1992)。表1报道了现有技术中已公开的一些熟知碘化对比剂的数据，有关它们的水溶液在某一碘浓度下相应的渗透和粘度值。字母i，ni，m，d.表示化合物的结构特征(i-离子的;ni-非离子的;m-单体;d-二聚体)。 表1的数据表明尽管从离子性造影化合物过渡到非离子性化合物，后者用约300g/L的碘浓度时显著降低了可注射溶液的渗透度，但如果与血液比较(约300mosmol/Kg)渗透水平仍然太高。进一步将渗透度降低到血液值或甚至更低的值的一种方法，是用象二聚体类的碘化化合物。但是，另一方面，对于需要迅速把不透明配方注入导管系统中的大多诊断用途来说粘度太高。值得牢记的是在X-射线导管造影中，碘释放速率非常重要。该速率在37℃以每秒钟碘的克数表示，同时，经较少侵入导管的注射压力(即Cardis.4F)是约61.2atm或6.20MPa。很明显，碘释放速率取决于溶液浓度和体积流动速率，它与粘度和流动类型相关。而且，在一些情况下，二聚体溶液是低渗的，这就必须加入一种盐到制剂中使其达到与血液的等渗性。专利申请GB-A-2050167(Mallinckrodt)声称在制备含有离子和非离子碘化对比剂溶液时获得X-射线不透明组合物是可能的，这种组合物在碘浓度为34-40%(按重量计)，在370℃具有低于9-10mPa′S的粘度。但事实上，这种方法没有克服上述所提到的困难，因为仍必须中和抗衡阳离子。尽管能得到可接受的粘度值，结果却是渗透度和渗透负载增加。本领域现有技术中其它能引用作为参考文献的文件是US3701771，US4396598，US5019271，WO92/09562，WO92/13636，WO89/08101，EP390242，EP437444，EP306364。但它们当中没有一个对以上公开的问题给出满意的答案。本专利技术提供了用于X-射线造影的碘化对比介质的可注射配方领域中重要并显著的优点。我们意外并惊奇地发现，含有非离子碘化芳香化合物单体(a)类和二聚体(b)类的混合物的可注射含水组合物，不仅有与纯的(a)类和(b)类的溶液相比居中的渗透度，而且具有比预料的低的粘度，以及比由相应的纯(a)类和(b)类溶液所表现出的毒性更低的毒性。而且，注射期间，它们经较少侵入导管提供一个理想的碘释放速率。(a)类化合物优选具有如以下式(Ⅰ)所示的结构 其中A，B，D相同或不同，是-CON(R)R1或-N(R)-CO-R2基团，其中R是H或一个直链或支链烷基残基(C1-C6)，该残基可被可不被1-5个OH和/或烷氧基和/或羟基烷氧基取代，R1是一种直链或支链烷基残基(C2-C6)，该残基可被或不被1-5个OH和/或烷氧基和/或羟基烷氧基，或者-NH-CO-R1或-CO-N(R)R1两种基团之一取代，或者R1是碳水本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于Ｘ－射线检查中获得影像的可注射含水组合物，含有溶于含水介质的下列物质的混合物：（ａ）一种有机化合物，该有机化合物含有一个三碘化芳香核，芳香核空位上具有被功能性取代的直链或支链有机残基，（ｂ）一种有机化合物，该有机化合物含有至少两 个在一个非碘取代置上通过一个直链或支链和功能性取代的有机残基共价键结合在一起的三碘化芳香核，这些芳香核还可以在剩余位置上被与上述化合物（ａ）中定义的相同的有机残基取代，所说化合物（ａ）和（ｂ）以使化合物（ｂ）的碘量在存在于组合物中总碘量 的１０～９０％（按重量计）优选地在２０－７５％范围之间变化的比率存在于混合物中。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：E菲尔德，C德汉，
申请(专利权)人：伯拉考公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]